Автореферат (1140194), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Такая же тенденциясохраняется и в течение 18 месяцев наблюдения.Доля пациентов с ПКТ среди имеющих «дикий» тип CYP2C9 гена снормальным углеводным обменом за 12 месяцев составила 5,7%, а средипациентов, страдающих сахарным диабетом – 12%. Среди пациентов с аллелем сутратой функции CYP2C9 гена без диабета, доля лиц с ПКТ составила 11%, в товремя как среди пациентов с сахарным диабетом - 25%. Через 18 месяцев доляпациентов с ПКТ среди, имеющих аллель с утратой функции CYP2C9 гена истрадающих сахарным диабетом составила 37%, что подтверждает доказанноеранее неблагоприятное влияние сахарного диабета на сердечно-сосудистыеисходы.В данном исследовании выявлено, что пациенты с AA генотипом TBXAS1 генав 100% случаев не имели ПКТ в течение 18 месяцев наблюдения вне зависимостиот комбинации со статусом углеводного обмена, курением или количествомфакторов риска ИБС.Так, среди пациентов с AA генотипом гена TBXAS1 и нормальнымуглеводнымобменомилистрадающихсахарнымдиабетомнебылозафиксировано ни одного случая ПКТ за 18 месяцев наблюдения.
В то время каксреди пациентов с TT генотипом и нормальным углеводным обменом случаи ПКТвыявлены у 21%, а среди страдающих сахарным диабетом – у 29% пациентов.Вне зависимости от количества факторов риска ИБС пациенты с AA генотипомTBXAS1 не имели ни одного сердечно-сосудистого исхода. В то время как доляпациентов без ПКТ среди имеющих TT генотип составила 75%, при наличиименее 4 факторов риска, и 77% имея 4 и более факторов риска ИБС, хотя этиданные оказались недостоверными.Выявлено также, что пациенты с AA генотипом TBXAS1 независимо отварианта CYP2C9 гена не имели ни одного случая ПКТ за 18 месяцевнаблюдения.
Среди пациентов с AT-TT генотипами TBXAS1 гена и *1\*1CYP2C9 генотипом доля без ПКТ за 12 месяцев составила 92%, а при сочетанииAT-TT c генотипом со сниженной активностью – 84% (рисунок 7).21Рисунок 7. Оценка риска возникновения ПКТ за 18 месяцев при сочетанииполиморфизмов TBXAS1 и CYP2C9 геновИзвестно, что аденозиндифосфат (АДФ) является одним из наиболее важныхпаракринных медиаторов тромбоцита. АДФ через P2Y1 и P2Y12 рецепторы припомощи киназы, регулирующей уровень внеклеточного кальция и фосфолипазыА2 запускает цикл арахидоновой кислоты с образованием тромбоксана А2.Образование тромбоксана А2 из эндопероксидов осуществляется тромбоксансинтетазой.
Секретируемые с началом активации тромбоцитов АДФ, серотонин итромбоксан А2, в свою очередь, активируют близлежащие тромбоциты, чтозапускает процесс тромбообразования в сосудах.Таким образом, при анализе факторов, влияющих на повышение агрегациитромбоцитов и на сужение сосудов с помощью тромбоксана А2 (рисунок 8) приблокаде P2Y12 рецепторов клопидогрелем и цикла арахидоновой кислотыацетилсалициловой кислотой, можно предположить, что наличие «медленного» Ааллеля гена тромбоксан-синтетазы TBXAS1 является значимым протективнымфактором при вторичной профилактике ИБС.22Рисунок 8.
Факторы, влияющие на метаболизм тромбоксана А2Выводы1. Сердечно-сосудистыесобытия(сердечно-сосудистаясмерть,развитиенефатального инфаркта миокарда, случаи ранней постинфарктной стенокардии итромбоз стента) достоверно (p<0,01) чаще возникают у пациентов с высокойостаточной реактивностью тромбоцитов на фоне терапии клопидогрелем. На рискразвития сердечно-сосудистых событий влияют статус углеводного обмена(отношение рисков = 0,439; 95% ДИ 0,194-0,996; р=0,049) и генотип CYP2C9(отношение рисков = 0,437; 95% ДИ 0,193-0,991; р=0,048). Абсолютный рисквозникновения сердечно-сосудистых событий у пациентов с AT и TT генотипамиTBXAS1 гена на 14,2 % выше по сравнению с пациентами с AA генотипом,которые в 100% случаев не имели первичные конечные точки.2.
Согласно принятому критерию резистентности (снижение АДФ-агрегации менее10%) в исследуемой популяции выявлено 26% пациентов, резистентных кклопидогрелю.ПоказательисходнойАДФ-индуцированнойагрегациитромбоцитов у пациентов чувствительных к терапии клопидогрелем составил67%, а у резистентных пациентов - 62%. Агрегация через 7 дней учувствительных пациентов достоверно (p<0,01) снизилась до 37%, в то время каку резистентных достоверно (p<0,01) повысилась до 67%.233. При анализе клинических факторов в однородных группах пациентов выявленадостоверная взаимосвязь нозологической формы и статуса углеводного обмена состаточной реактивностью тромбоцитов. Пациенты с ОКС более чувствительны ктерапииантиагрегантнымипрепаратами,чемстабильныепациентысмультифокальным поражением артерий, в том числе коронарных (43% против56,8%, p<0,01).
Пациенты, страдающие сахарным диабетом 1-го и 2-го типа менеечувствительны к антиагрегантной терапии, чем пациенты без диабета (51,6%против 42,5%, p<0,01).4. «Медленный» AA генотип CYP2C19*2 достоверно ассоциирован с АДФагрегацией через 7 дней приема клопидогреля и высоким риском возникновениярезистентности к клопидогрелю. Пациенты с AA генотипом гена тромбоксансинтетазы TBXAS1 оказались более чувствительны к терапии клопидогрелем, вто время как среди пациентов с AT и TT генотипом было достоверно большерезистентныхпациентов, p<0,01. Не получено достоверного влияния напоказатели исходной агрегации, агрегацию через 7 дней приема клопидогреля ина возникновение резистентности полиморфизмов транспортного ABCB1,CYP2C9 системы цитохрома P-450 и рецепторного P2Y12 генов.Практические рекомендации1. У пациентов с мультифокальным поражением артерий или с ОКС, страдающихсахарным диабетом 1-го или 2-го типа, представляется целесообразнымпроведение генетического тестирования для выявления лиц с высоким рискомсердечно-сосудистых событий.2.
При наличии A/T (rs 6962291) полиморфизмагена тромбоксан-синтетазыTBXAS1 и полиморфизмов Arg144Cys C430T экзон 3 CYP2C9*2 и lle359LeuA1075C экзон 7 CYP2C9*3 гена системы цитохрома Р-450 назначение двойнойантиагрегантнойтерапииаспириномнедостаточно эффективным.24иклопидогрелемможетоказатьсяСписок работ, опубликованных по теме диссертации1. Меситская Д.Ф., Никитина Ю.М., Копылов Ф.Ю., Сыркин А.Л. Резистентность кклопидогрелю у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Материалы конгрессаРоссийского национального конгресса кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии». –Москва, 3-5 октября 2012 г.
– С. 300.2. Меситская Д.Ф., Никитина Ю.М., Копылов Ф.Ю. Факторы, влияющие на резистентностьк терапии клопидогрелем у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Научнаяпрограмма Московского международного Форума кардиологов. – Москва, 26-28 марта 2013 г. –С.
118.3. Меситская Д.Ф. Влияние полиморфизма транспортного гена и генов системы цитохромаP450 на резистентность к терапии клопидогрелем //Российского союза молодых ученых.Сборник материалов конференцииВсероссийская научно-практическая конференция«Аспирантские и докторантские чтения: Моделирование научного исследования – форсайттехнологии». - Москва, 29 марта 2013 г. - С. 55-56.4. Меситская Д.Ф., Никитина Ю.М., Копылов Ф.Ю. Клиническая фармакогенетикаклопидогреля у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Сборник материаловЮбилейного XX Российского национального конгресса «Человек и лекарство».
- Москва, 15-19апреля 2013 г. – С. 184-185.5. Меситская Д.Ф., Никитина Ю.М., Копылов Ф.Ю. Резистентность к клопидогрелю: все лимы знаем? // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. – 2013. - том 6, №1. – C. 27-33.6. Меситская Д.Ф., Никитина Ю.М., Копылов Ф.Ю. Современная антитромботическаятерапия // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия.
– 2013. - том 6, №4. – C. 19-24.7. Меситская Д.Ф., Никитина Ю.М., Ломакин О.В., Щекочихин Д.Ю., Копылов Ф.Ю.Влияние на прогноз оригинального и генерического клопидогрела в зависимости от различныхполиморфизмов генов // Терапевтический архив. – 2014. – том 86, №9. – С. 77-82.8. Копылов Ф.Ю., Меситская Д.Ф., Никитина Ю.М., Аксенова М.Г., Добровольский А.В.,Ломакин О.В., Черный О.В. Положительное влияние гена тромбоксансинтазы А низкойактивности на прогноз при ишемической болезни сердца // Терапевтический архив.
– 2015. №3. – С. 59-65.9. Меситская Д.Ф., Никитина Ю.М., Копылов Ф.Ю., Сыркин А.Л., Аксенова М.Г., КирилловМ.Ю., Добровольский А.В. Клинические и фармакогенетические факторы, влияющие нарезистентность к клопидогрелу у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями //Клиническая медицина. – 2015. – том 93, №2. – С.
40-46.25Список используемых сокращенийАГ – артериальная гипертонияАДФ – аденозиндифосфатДНК - дезоксирибонуклеиновая кислотаИБС - ишемическая болезнь сердцаМФА - мультифокальный атеросклерозОКС - острый коронарный синдромОКСбпST - острый коронарный синдром без подъема сегмента ST на ЭКГОКСспST - острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST на ЭКГПКТ - первичная конечная точкаСД - сахарный диабетССЗ – сердечно-сосудистые заболеванияTBXAS1 - тромбоксан -синтетаза26.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
