Диссертация (1140195)
Текст из файла
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ПЕРВЫЙМОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТИМЕНИ И.М.СЕЧЕНОВА МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯРОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИНа правах рукописиМЕСИТСКАЯДинара ФератовнаКЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОГЕНЕТИКА КЛОПИДОГРЕЛЯ У ПАЦИЕНТОВ ССЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ14.01.05 – КардиологияДиссертацияна соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучный руководитель:доктор медицинских наукКопылов Филипп ЮрьевичМосква - 20162ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ............................................................................................4ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………….91.1.Обзор роли тромбоцитов в первичном гемостазе иатеротромбозе…………………………………………………………….91.2.
Современная антитромбоцитарная терапия………………………141.3. Резистентность к клопидогрелю……………………………………241.4. Фармакогенетика клопидогреля……………………………………30ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ……..412.1. Критерии включения и исключения………………………………..412.2. Клиническая характеристика пациентов…………………………..432.3. Исследование функции тромбоцитов………………………………462.4.
Определение резистентности к терапии клопидогрелем…………472.5. Генетический анализ…………………………………………………472.6. Статистический анализ………………………………………………49ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...............................503.1. Оценка уровня АДФ-индуцированной агрегациитромбоцитов на фоне терапии клопидогрелем.................……………….503.2. Оценка связи различных факторов с резистентностью кклопидогрелю………………………………………………………...…….6033.3.
Оценка связи полиморфизма генов с резистентностью к терапииклопидогрелем……………………………………………….….………….653.3.1. Оценка связи транспортного гена ABCB1 с резистентностью…...653.3.2. Оценка связи генов системы цитохрома Р-450:CYP2C9 и CYP2C19 с резистентностью………………..…………….…..673.3.3. Оценка связи гена рецепторной чувствительностик клопидогрелю P2Y12 с резистентностью………………...…………….723.3.4.
Оценка связи гена тромбоксан-синтетазы счувствительностью к терапии клопидогрелем……………..…………….743.4. Оценка связи различных факторов с рискомвозникновения сердечно-сосудистых осложнений………………………78ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ…...994.1. Динамика АДФ-индуцированной агрегациитромбоцитов на фоне терапии клопидогрелем……………………………994.2. Клинические факторы, влияющие нарезистентность к клопидогрелю…………………………………………..1014.3. Генетические полиморфизмы и резистентностьк терапии клопидогрелем………………………………………………….1034.4.
Факторы, влияющие на риск возникновениясердечно-сосудистых осложнений………………………………………..108ВЫВОДЫ…………………………………………………………………..113ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ………………………………..115СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………….…………………………………1174ВВЕДЕНИЕАктуальность исследованияНесмотря на большой прогресс в диагностике и лечении сердечно-сосудистыхзаболеваний (ССЗ), они по-прежнему остаются наиболее распространенными изанимают первое место в структуре смертности и инвалидизации населения вразвитых странах. По данным Федеральной службы государственной статистикиРоссийской Федерации за период с января по декабрь 2014 года смертность отССЗ в нашей стране составляет 49,8% от общей, причем, почти 20% из этогочисла умирают в трудоспособном возрасте. В 83,8% случаев причиной смертистановится ишемическая болезнь сердца или инсульт [13].Согласно рекомендациям РКО и Европейского общества кардиологов встандарты лечения больных с ОКС, как один из вариантов, входит двойнаяантитромбоцитарная терапия аспирином и клопидогрелем.
Однако у некоторогоколичества пациентов на фоне приема двойной антиагрегантной терапиирецидивировали случаи сердечно-сосудистых осложнений, которые обусловленысущественной вариацией в ответе на терапию. Одной из причин этого феноменаможет быть резистентность (высокая остаточная реактивность тромбоцитов) кантитромбоцитарным препаратам.В настоящее время резистентность к антитромбоцитарным препаратам, еепричины, механизмы развития и возможные пути преодоления активноисследуются.
Однако до сих пор нет полного согласия между исследователямиотносительно термина «резистентность к антиагрегантным препаратам» из-занедостаточной стандартизации методов мониторинга функции тромбоцитов иобщепринятых пороговых значений, которые позволили бы классифицироватьбольных на отвечающих на терапию и резистентных [58].В данном исследовании проведена попытка выявить количество резистентныхпациентов методом определения динамики агрегации тромбоцитов на фоне5приема клопидогреля (с помощью оптической агрегометрии), а также оценитьвлияние недостаточного ответа на терапию клопидогрелем на сердечнососудистые исходы в течение 18 месяцев.Актуальностьработызаключаетсявнеобходимостиизучениякомбинированного влияния клинических факторов и полиморфизма большогоколичества генов на остаточную реактивность тромбоцитов на фоне терапииклопидогрелем и риск возникновения сердечно-сосудистых событий.
Выявитьгруппу риска пациентов и найти ранее не изученные факторы, влияющие нарезистентность и возникновение сердечно-сосудистых событий.Цельисследования:Изучитьвзаимосвязьклиническихфакторовиполиморфизма генов, участвующих во всасывании, метаболизме клопидогреля,кодирующих рецепторы к АДФ, и гена тромбоксан-синтетазы с агрегациейтромбоцитов и прогнозом у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.Задачи исследования1. Проанализировать частоту и выявить факторы риска возникновениясердечно-сосудистых событий у пациентов, принимающих клопидогрель втечение 18 месяцев наблюдения.2. Определить агрегационную способность тромбоцитов методом оптическойагрегометрииупациентовссердечно-сосудистымизаболеваниями,чувствительных и резистентных к терапии клопидогрелем, до началаприема и на фоне постоянного его приема через 7-10 дней.3. Выявить клинические факторы, связанные с остаточной реактивностьютромбоцитов на фоне терапии клопидогрелем.4.
Изучить связь полиморфизмов генов, кодирующихтранспортный белокABCB1 (3435C→T), ферменты биотрансформации CYP2C9 (Arg144CysC430T экзон 3 иlle359Leu A1075C экзон 7), CYP2C19 (CYP2C19*2 -6rs4244285, CYP2C19*3 - rs4986893 и CYP2C19*17 -rs12248560),рецепторов к АДФ P2Y12 (T744C) и тромбоксан-синтетазы TBXAS1(rs6962291) с агрегационными свойствами тромбоцитов.Научная новизнаВпервые выявлены ранее не изученные факторы риска возникновенияостаточной реактивности тромбоцитов на фоне терапии клопидогрелем всоответствии со временем наступления сердечно-сосудистых событий. Впервые вмировой литературе выявлена взаимосвязь полиморфизма гена тромбоксансинтетазы с риском возникновения сердечно-сосудистых событий.
Впервыеустановлен вклад сочетания клинических показателей и полиморфизмов генов,ассоциированных с тромбоцитарной активностью (CYP2C9 и TBXAS1),вразвитие резистентности к клопидогрелю.Практическая значимостьДля выявления лиц с высоким риском сердечно-сосудистых событий в группепациентов с мультифокальным поражением артерий или с ОКС, страдающихсахарным диабетом 1-го или 2-го типа, представляется целесообразнымпроведение генетического тестирования. У данной категории пациентов приналичииполиморфизмов,ассоциированныхсостаточнойреактивностьютромбоцитов, назначение двойной антиагрегантной терапии аспирином иклопидогрелем может оказаться недостаточно эффективным.Положения, выносимые на защиту1. Сердечно-сосудистые события достоверно чаще возникают у пациентов свысокойостаточнойреактивностьютромбоцитовнафонетерапииклопидогрелем.2. Абсолютный риск возникновения сердечно-сосудистых событий у пациентовс AT и TT генотипами TBXAS1 гена на 14,2 % выше по сравнению с7пациентами с AA генотипом, которые в 100% случаев не имеют первичныеконечные точки.3.
Риск развития ПКТ достоверно ниже у пациентов с «диким» типом генотипаCYP2C9 по сравнению с пациентами со сниженной активностью CYP2C9(отношение рисков [HR] = 0,437, 95% ДИ 0,193-0,991; р=0,048).4. Риск развития ПКТ достоверно ниже у пациентов с отсутствием нарушенийуглеводного обмена по сравнению с пациентами с сахарным диабетом(отношение рисков [HR] = 0,439, 95% ДИ 0,194-0,996; р=0,049).5. При анализе клинических факторов в однородных группах пациентоввыявлена достовернаявзаимосвязь нозологической формыуглеводного обмена с остаточной реактивностьюи статусатромбоцитов. Даннаявзаимосвязь оставалась достоверной при проведении многофакторногоанализа.6. «Медленный» AA генотип CYP2C19*2 достоверно ассоциирован с АДФагрегацией через 7 дней приема клопидогреляи высоким рискомвозникновения резистентности к клопидогрелю.
Пациенты с AA генотипомгена тромбоксан-синтетазы TBXAS1 оказались более чувствительны ктерапии клопидогрелем, в то время как среди пациентов с AT и TT генотипомбыло достоверно больше резистентных пациентов.Внедрение результатов работыАпробациядиссертациисостояласьназаседаниикафедрыпрофилактической и неотложной кардиологии ИПО Первого МГМУ им.
И.М.Сеченова 27 марта 2015 г., протокол № 3. Диссертация рекомендована к защите.Практические рекомендации, разработанные в диссертации, внедрены иприменяются в УКБ №1 Первого МГМУ имени И.М.Сеченова и в отделенииреанимации и интенсивной терапии для больных с инфарктом миокардаГородской клинической больницы № 7 г. Москвы.8Основные положения диссертации были доложены и обсуждены наРоссийском национальном конгрессе кардиологов «Интеграция знаний вкардиологии» (Москва, 3-5 октября 2012 г.), II Московском международномфоруме кардиологов (Москва, 26-28 марта 2013 г.) и Юбилейном XX Российскомнациональном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 15-19 апреля 2013 г.).ПубликацииПо теме диссертационного исследования опубликовано 9 научных работ, втом числе 5 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РоссийскойФедерации.Структура и объем диссертации:Диссертация изложена на 128 страницах машинописи, иллюстрирована 12таблицами и 71 рисунком, состоит из введения, 4 глав (обзор литературы,описание материалов и методов исследования, собственные результаты и ихобсуждение), выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 103источников, из них 17 отечественных и 86 зарубежных.Личное участие автораПодтверждается предоставленным актом проверки первичного материала,журналом клинических исследований 250 пациентов, отчетом о проведенииисследования.
Автор самостоятельно осуществляла набор, скрининг и ведениепациентов,госпитализированныхвсвязисдебютомилиобострениемишемической болезни сердца.Всем пациентам автором лично дважды определялась АДФ-индуцированнаяагрегация тромбоцитов методом оптической агрегометрии (при поступлении ичерез 7 дней постоянного приема клопидогреля). Автором также проведеныанализ, количественная оценка, систематизация и статистическая обработкаполученного материала.9ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫНаиболее частой причиной развития ишемической болезни сердца являетсяатеросклероз [7,8,74]. Разрыв атеросклеротической бляшки с нарушениемцелостности покрывающего ее эндотелия приводит к экспонированию такихсубэндотелиальных структур как коллаген, фактор Виллебранда и прочие, чтоявляется пусковым механизмом образования атеротромбоза [69,76].1.1.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
