Диссертация (1140195), страница 10
Текст из файла (страница 10)
Оценка связи генотипа CYP2C9 гена с риском возникновенияПКТ за 12 месяцевРисунок 57. Оценка связи генотипа CYP2C9 гена с риском возникновенияПКТ за 18 месяцев87Широко известный факт взаимосвязи медленного варианта AA генотипаCYP2C19 гена с риском развития сердечно-сосудистых событий, не получилдостоверного отражения в нашей работе из-за небольшого количества данногогенотипа в популяции исследуемых пациентов: AA генотип CYP2C19*2цитохрома P-450 выявлен только у 9 (3,6%) пациентов.Не была получена достоверная взаимосвязь GG или GT генотипа P2Y12 гена сриском развития сердечно-сосудистых событий за 12 месяцев наблюдения(рисунок 58).Рисунок 58. Оценка связи генотипа P2Y12 гена с риском возникновения ПКТПри анализе сердечно-сосудистых исходов за 12 месяцев наблюдения невыявлено достоверной (p=0,11) связи AA или TT генотипа гена тромбоксансинтетазы с риском возникновения первичной конечной точки.Через 18 месяцев было получено достоверное различие (p<0,05) междупациентами с AA и AT-TT генотипами TBXAS1 в отношении рискавозникновения первичной конечной точки (рисунок 59).
Абсолютный риск88возникновения сердечно-сосудистых событий у пациентов с AT и TT генотипамиTBXAS1 гена составляет 14,2 %, в то время как, у пациентов с AA генотипом –0%. Расчет относительного риска между данными группами невозможен в связи стем, что в группе пациентов с АА генотипом не было ни одного сердечнососудистого события.Рисунок 59. Оценка связи генотипов гена тромбоксан-синтетазы с рискомвозникновения ПКТ за 18 месяцевПри попытке различных комбинаций клинико-демографических показателей игенетических вариантов пациентов, была получена достоверная связь толькокасательно генотипов CYP2C9 гена и TBXAS1 с риском возникновения ПКТ за 12и 18 месяцев наблюдения.89Анализ сердечно-сосудистых событий за 12 месяцев у пациентов с различнымгенотипом CYP2C9 гена и статусом курения (рисунок 60) показал, что срединикогда не куривших пациентов с аллелем с утратой функции самый низкийпроцент пациентов без ПКТ (73%) по сравнению (93%) с курильщиками,имеющими такой же генотип, p<0,05.
Такая же тенденция сохраняется и в течение18 месяцев наблюдения (рисунок 61).Рисунок 60. Оценка риска возникновения ПКТ за 12 месяцев при сочетаниигенотипов CYP2C9 гена и статуса курения90Рисунок 61. Оценка риска возникновения ПКТ за 18 месяцев при сочетаниигенотипов CYP2C9 гена и статуса курения91Сердечно-сосудистые события у пациентов с «диким» типом CYP2C9 гена инормальным углеводным обменом за 12 месяцев, возникали в 5,7% случаев, а упациентов, страдающих сахарным диабетом – в 12%.
У пациентов с аллелем сутратой функции CYP2C9 гена без диабета доля пациентов без ПКТ составила89%, в то время как у пациентов с сахарным диабетом всего 75%, p<0,05 (рисунок62).Рисунок 62. Оценка риска возникновения ПКТ за 12 месяцев при сочетаниигенотипа CYP2C9 гена и статуса углеводного обмена92Такая же тенденция сохранялась и за период наблюдения в 18 месяцев: доляпациентов без случаев ПКТ среди больных с аллелем с утратой функции *2\*3CYP2C9 гена, страдающих сахарным диабетом составила всего 63%, p=0,001(рисунок 63).Рисунок 63.
Оценка риска возникновения ПКТ за 18 месяцев при сочетаниигенотипа CYP2C9 гена и статуса углеводного обмена93Вне зависимости от количества факторов риска развития ИБС, доля пациентовбез сердечно-сосудистых исходов за 12 месяцев наблюдения среди больных саллелем с потерей функции CYP2C9 гена была ниже 82,5%-88%, чем средипациентов с «диким» типом 91-96%, p=0,09. Аналогичные данные были полученыи за 18 месяцев, но с увеличением периода наблюдения различия сталидостоверными, p<0,05 (рисунок 64).Рисунок 64. Оценка риска возникновения ПКТ за 18 месяцев при сочетаниигенотипа CYP2C9 гена и количества факторов риска развития ИБСВ данном исследовании выявлено, что пациенты с AA генотипом TBXAS1 генав 100% случаев не имели ПКТ вне зависимости от комбинации со статусомуглеводного обмена, курением или количеством факторов риска развития ИБС.Так у пациентов с AA генотипом гена TBXAS1 и нормальным углеводнымобменом или страдающих сахарным диабетом доля пациентов без сердечнососудистых событий за 18 месяцев (рисунок 65) составила 100%, в то время как у94пациентов с TT генотипом и нормальным углеводным обменом 79%, астрадающих сахарным диабетом 71%, p=0,056.Рисунок 65.
Оценка риска возникновения ПКТ за 18 месяцев при сочетаниигенотипа TBXAS1 и статуса углеводного обменаКак курящие пациенты, так и не курящие с AA генотипом TBXAS1 не имелисердечно-сосудистых исходов в течение 18 месяцев наблюдения. Случаи ПКТсреди пациентов с TT генотипом, которые курили составила 18%, а среди некуривших пациентов 35%, p=0,09 (рисунок 66).95Рисунок 66. Оценка риска возникновения ПКТ за 18 месяцев при сочетаниигенотипа TBXAS1 и статуса куренияВне зависимости от количества факторов риска ИБС пациенты с AA генотипомTBXAS1 не имели ни одного сердечно-сосудистого исхода, в то время как доляпациентов без ПКТ с TT генотипом составила 75% при наличии менее 4 факторовриска и 77% имея 4 и более факторов риска развития ИБС, p=0,18 (рисунок 67).96Рисунок 67.
Оценка риска возникновения ПКТ за 18 месяцев при сочетаниигенотипа TBXAS1 и количества факторов риска ИБСПри анализе комбинаций различных генотипов двух наиболее значимых геновCYP2C9 и TBXAS1 было выявлено, что больше всего (79) в исследуемойпопуляции пациентов с *1\*1 диким типом CYP2C9 и TT генотипом TBXAS1.Основные комбинации представлены в таблице 11.Таблица 11.Сочетание генотипов TBXAS1 и CYP2C9 генов, p=0,5CYP2C9*1\*1*1\*2*1\*3\*2, \*3*3\*3*2\*2ВсегоTBXAS11A/A193100023TBXAS11A/T72237011104TBXAS11T/T792315203122Число пациентов, n170492321424997Доля пациентов без случаев ПКТ с AA генотипом TBXAS1 независимо отварианта CYP2C9 гена составила 100%.
У пациентов с AT-TT генотипамиTBXAS1 гена и *1\*1 CYP2C9 генотипом сердечно-сосудистые события за 12месяцев возникали у 8% пациентов, а при сочетании AT-TT c генотипом сосниженной активностью CYP2C9 – у 16%, p=0,12.Такая же закономерность в отношении риска возникновения ПКТ наблюдаласьи в течение 18 месяцев наблюдения, но с увеличением периода наблюденияразличия стали достоверными, p<0,05 (рисунок 68).Рисунок 68. Оценка риска возникновения ПКТ за 18 месяцев при сочетаниигенотипов TBXAS1 и CYP2C9 геновАнализ комбинаций различных генотипов генов TBXAS1 и CYP2C19*2представлен в таблице 12.
Больше всего (94) пациентов были с TT генотипомTBXAS1 и GG генотипом CYP2C19*2 гена, p=0,9.98Таблица 12.Сочетание генотипов TBXAS1 и CYP2C19*2 геновTBXAS1CYP2С19*2 CYP2С19*2 CYP2С19*2 Число пациентов, nA/TGAGGAAAA517123AT25744103TT24412294Всего541859248Риск возникновения сердечно-сосудистых событий при комбинации генотиповTBXAS1 и CYP2C19*2 генов зависит только от наличия AA генотипа генатромбоксан-синтетазы.
У пациентов с GG и GA-AA CYP2C19*2 гена в сочетаниис AA генотипом TBXAS1 не зарегистрировано ни одного случая ПКТ. Доляпациентов без сердечно-сосудистых событий среди пациентов с AT-TT TBXAS1 иGA-AA CYP2C19*2 составила 92%, а среди пациентов с AT-TT TBXAS1 и GGCYP2C19*2 генотипом – 88,4%, p=0,4 (рисунок 69).Рисунок 69. Оценка риска возникновения ПКТ за 12 месяцев при сочетаниигенотипов TBXAS1 и CYP2C19*2 генов99ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ4.1.ДИНАМИКААДФ-ИНДУЦИРОВАННОЙАГРЕГАЦИИТРОМБОЦИТОВ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ КЛОПИДОГРЕЛЕМНа фоне терапии клопидогрелем через 7 суток наблюдалось достоверноеснижение средней агрегации тромбоцитов с 65,6% до 45,3%.При планировании данного исследования за критерий резистентности былпринят уровень дельта агрегации ≤10%, индуцированной АДФ в концентрации5мкМ.
Согласно данному критерию в исследуемой популяции выявлено 65 (26%)пациентов, резистентных к клопидогрелю.При сравнении полученных данных с зарубежными исследованиями былавыявлена значительная вариабельность количества резистентных пациентов от 5до45%.Однакоприотбореисследованийсаналогичнымкритериемрезистентности получены схожие результаты: Gurbel и соавт. – 31%, Matetzky исоавт.
– 25%. В диссертационных работах российских исследователей так жеполучены подобные данные: Айнетдинова Д.Х. – 18,2-24,1%, Фролова Н.С. – 28%и Ахмедярова Л.Б. – 32,5%.Уровень исходной АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у пациентовчувствительных к терапии клопидогрелем составил 67%, а у резистентныхпациентов - 62%. Агрегация через 7 дней у чувствительных пациентов снизиласьдо 37%, в то время как у резистентных повысилась до 67%.Присравненииагрегациитромбоцитовупациентовсразличныминозологическими формами было выявлено достоверное повышение АДФиндуцированной агрегации тромбоцитов через 7 дней терапии клопидогрелем убольных с ОКС по сравнению с пациентами, страдающими мультифокальныматеросклерозом. Кроме того, внутри группы ОКС пациенты с ОКС с подъемомсегмента ST оказались более резистентны к терапии клопидогрелем, чем100пациенты с ОКС без подъема сегмента ST и нестабильной стенокардией (48,8%против 38,4%, p<0,01).Эти данные совпадают с некоторыми исследованиями, проведенными ранее нароссийской популяции пациентов с ОКС.
Так в работе Д.Х. Айнетдиновойрезистентность к клопидогрелю в группе пациентов с ОКС с подъемом сегментаST составила 24,1%, а среди пациентов с ОКС без подъема ST – 18,2%. Однако, висследовании Н.С. Фроловой не было получено различий по частоте выявлениярезистентности в группах ОКСспSTи ОКСбпST.При анализе взаимосвязиуровня агрегации тромбоцитов через 7 дней инарушений углеводного обмена был выявлен достоверно более высокий уровеньостаточной АДФ-индуцированной агрегации у лиц, страдающих сахарнымдиабетом.Аналогичныеданныебылиполученысразувнесколькихисследованиях [2,17].Нами было выявлено, что динамика АДФ-индуцированной агрегации независит от таких факторов риска развития ИБС, как пол, курение, артериальнаягипертония и ожирение.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
