Диссертация (1140195), страница 12
Текст из файла (страница 12)
В то же время, AA генотип достоверно связан с агрегациейчерез 7 дней и резистентностью к клопидогрелю. Так, пациенты с AA генотипомоказались более чувствительны к терапии клопидогрелем, в то время как средипациентов с AT и TT генотипами было больше резистентных пациентов.107При анализе комбинаций различных генотипов было выявлено, что наличиесочетания CYP2C19*2 GAAA+TBXAS1 AA ассоциировано с низким уровнемостаточной агрегации на фоне терапии клопидогрелем, и среди них было меньшевсего резистентных пациентов.При анализе взаимосвязи полиморфизмов различных генов с резистентностью,была получена достоверная связь только касательно CYP2C19 и TBXAS1 генов.1084.4. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РИСК ВОЗНИКНОВЕНИЯ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙСердечно-сосудистыесобытия(сердечно-сосудистаясмерть,развитиенефатального инфаркта миокарда, случаи ранней постинфарктной стенокардии итромбоз стента) достоверно чаще возникают у пациентов, резистентных к терапииклопидогрелем.За 12 месяцев наблюдения выявлено 38 (15,2%) случаев ПКТ, среди которых10 (4%) случаев смертельного исхода; за период наблюдения в 18 месяцевколичество случаев ПКТ у пациентов возросло до 51 (20,4%), среди которых 11(4,4%) смертей.Среди пациентов без сердечно-сосудистых событий за 18 месяцев наблюдения,22% оказались резистентными к терапии клопидогрелем, а среди пациентов спервичной конечной точкой – 81,2%.При анализе риска возникновения ПКТ в течение 12 месяцев наблюдения вразличных клинико-демографических подгруппах не была получена достовернаявзаимосвязь ни с нозологической формой пациентов, ни с полом, ни со статусомкурения или с массой тела.
Однако у пациентов с нормальным углеводнымобменом достоверно (p=0,049) реже возникали сердечно-сосудистые события, чему пациентов, страдающих сахарным диабетом. Среди пациентов, страдающихсахарным диабетом, за 12 месяцев у 16% зафиксированы случаи развития ПКТ, вто время как у пациентов с нормальным углеводным обменом только в 7%случаев.При анализе с помощью регрессионной модели пропорциональных рисковКокса, установлено, что риск развития ПКТ на 56,1% ниже у пациентов сотсутствием нарушений углеводного обмена по сравнению с пациентами ссахарным диабетом (отношение рисков [HR] = 0,439, 95% ДИ 0,194-0,996;р=0,049).109Не было получено достоверной связи TT, TC или CC генотипов ABCB1 гена иGG или GT генотипов P2Y12 гена с сердечно-сосудистыми событиями в течениегода.Широко известный факт взаимосвязи AA генотипа CYP2C19 гена с рискомразвития сердечно-сосудистых исходов, не получил достоверного отражения внашей работе из-за небольшого количества данного генотипа в популяции нашихпациентов: AA генотип CYP2C19*2 цитохрома P-450 выявлен у 9 (3,6%) больных.Наличие аллеля с утратой функции CYP2C9 гена достоверно ассоциировано сриском развития первичной конечной точки.При анализе с помощью регрессионной модели пропорциональных рисковКокса, установлено, что риск развития ПКТ достоверное ниже у пациентов с«диким» типом генотипа CYP2C9 по сравнению с пациентами со сниженнойактивностью CYP2C9 (отношение рисков [HR] = 0,437, 95% ДИ 0,193-0,991;р=0,048).При анализе сердечно-сосудистых событий в течение 12 месяцев наблюденияне была получена достоверная взаимосвязь AA или TT генотипов генатромбоксан-синтетазы с риском возникновения первичной конечной точки.Через 18 месяцев получено достоверное различие между пациентами с AA иAT-TT генотипами TBXAS1 в отношении риска возникновения первичнойконечной точки.
Более того, среди пациентов с AA генотипом по-прежнему небыло ни одного сердечно-сосудистого события.Интересные факты были получены в отношении статуса курения. Анализсердечно-сосудистых событий у пациентов с различным полиморфизмомCYP2C9 гена и статусом курения достоверно показал, что среди никогда некуривших пациентов с аллелем с утратой функции выше процент ПКТ (27%) посравнению (7%) с курильщиками, имеющимитакой же генотип.
Такая же110тенденция сохраняется и в течение 18 месяцев наблюдения. Влияние курения нариск возникновения сердечно-сосудистых событий на фоне приема клопидогреляобсуждается многими ученными. Однако данные различных исследованийпротиворечивы. Так, при анализе ангиографических и клинических исходовBerger et al.
показали, что курение положительно влияет на чувствительность ктерапии клопидогрелем [26]. Среди активных курильщиков была реже смертностьотсердечно-сосудистыхзаболеваний,нобольшерисквозникновениякровотечений, чего не наблюдалось у некурящих или куривших в прошломпациентов.Этотфеноменобъясняетсятем,чтокурениевлияетначувствительность тромбоцитов к клопидогрелю, путем активации цитохрома P450 1A2 (CYP1A2), участвующего в метаболизме клопидогреля. Как известно,CYP1A2 участвует в превращении клопидогреля в его активный метаболит, темсамым усиливает его клинический эффект.Доля пациентов без ПКТ среди имеющих «дикий» тип CYP2C9 гена снормальным углеводным обменом за 12 месяцев составила 94,3%, а пациентов,страдающих сахарным диабетом – 88%.
У пациентов с аллелем с утратойфункции CYP2C9 гена без диабета, доля лиц без ПКТ составила 89%, в то времякак у пациентов с сахарным диабетом всего 75%. Через 18 месяцев доляпациентов без ПКТ среди, имеющих аллель с утратой функции CYP2C9 гена истрадающих сахарным диабетом, составила всего 63%, что подтверждаетдоказанное ранее неблагоприятное влияние сахарного диабета на сердечнососудистые исходы.В данном исследовании было выявлено, что пациенты с AA генотипомTBXAS1 гена в 100% случаев не имели ПКТ в течение 18 месяцев наблюдениявне зависимости от комбинации со статусом углеводного обмена, курением иликоличеством факторов риска ИБС.Так, среди пациентов с AA генотипом гена TBXAS1 и нормальнымуглеводнымобменомилистрадающихсахарнымдиабетомнебыло111зафиксировано ни одного случая ПКТ за 18 месяцев наблюдения.
В то время каксреди пациентов с TT генотипом и нормальным углеводным обменом случаи ПКТвыявлены у 21%, а среди страдающих сахарным диабетом – у 29% пациентов.Вне зависимости от количества факторов риска развития ИБС пациенты с AAгенотипом TBXAS1 не имели ни одного сердечно-сосудистого исхода. В то времякак доля пациентов без ПКТ среди имеющих TT генотип составила 75%, приналичии менее 4 факторов риска, и 77% - имея 4 и более факторов риска развитияИБС, хотя эти данные оказались недостоверными.Было выявлено также, что пациенты с AA генотипом TBXAS1 независимо отварианта CYP2C9 гена не имели ни одного случая ПКТ за 18 месяцевнаблюдения.
Среди пациентов с AT-TT генотипами TBXAS1 гена и *1\*1CYP2C9 генотипом доля без ПКТ за 12 месяцев составила 92%, а при сочетанииAT-TT c генотипом со сниженной активностью – 84% (рисунок 71).Пациенты с ПКТПациенты без ПКТРисунок 71. Риск возникновения ПКТ при сочетании генотипов CYP2C9 иTBXAS1 генов112Таким образом, можно предположить, что наличие «медленного» А аллелягена тромбоксан-синтетазы TBXAS1 является значимым протективным факторомпри вторичной профилактике ИБС.113ВЫВОДЫ1.Сердечно-сосудистые события (сердечно-сосудистая смерть, развитиенефатальногоинфарктамиокарда,случаираннейстенокардии и тромбоз стента) достоверно (p<0,01)постинфарктнойчаще возникают упациентов с высокой остаточной реактивностью тромбоцитов на фоне терапииклопидогрелем.
На риск развития сердечно-сосудистых событий влияютстатус углеводного обмена (отношение рисков = 0,439; 95% ДИ 0,194-0,996;р=0,049) и генотип CYP2C9 (отношение рисков = 0,437; 95% ДИ 0,193-0,991;р=0,048). Абсолютный риск возникновения сердечно-сосудистых событий упациентов с AT и TT генотипами TBXAS1 гена на 14,2 % выше по сравнениюс пациентами с AA генотипом, которые в 100% случаев не имели первичныеконечные точки.2. Согласно принятому критерию резистентности (снижение АДФ-агрегациименее 10%) в исследуемой популяции выявлено 26% пациентов, резистентныхк клопидогрелю. Показатель исходной АДФ-индуцированной агрегациитромбоцитов у пациентов чувствительных к терапии клопидогрелем составил67%, а у резистентных пациентов - 62%. Агрегация через 7 дней учувствительных пациентов достоверно (p<0,01) снизилась до 37%, в то времякак у резистентных достоверно (p<0,01) повысилась до 67%.3.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
