Диссертация (1140195), страница 11
Текст из файла (страница 11)
Однако в исследовании Д.Х. Айнетдиновой былавыявлена взаимосвязь между ожирением и резистентностью к клопидогрелю: вгруппе больных с ОКСспST резистентность у пациентов с ожирением заметновыше, чем у пациентов без ожирения (47,6% против 10,9%, p<0,05). В этом жеисследовании не было получено влияния курения и артериальной гипертонии нариск возникновения резистентности.1014.2. КЛИНИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ККЛОПИДОГРЕЛЮВ мировой литературе называется множество факторов, влияющих навозникновение резистентности к терапии клопидогрелем (см.
Главу материалы иметоды, рисунок 5). В нашей работе анализ клинических факторов в однородныхгруппах пациентов, влияющих на феномен возникновения резистентности,выявил достоверную зависимость от нозологической формы пациентов, статусауглеводного обмена и количества факторов риска развития ИБС.Среди пациентов с ИМбпST или нестабильной стенокардией 15,5% оказалисьрезистентными к терапии, с ИМспST – 30,9% и с МФА – 47,6%, p<0,05.Аналогичные нашим, данные были получены в работах А.Л.
Комарова устабильных пациентов с ИБС [10] и Е.В. Мороз по изучению резистентности кпероральным антитромбоцитарным препаратам перед стентированием у больныхсо стабильными формами ИБС [11]. А.Л. Комаров показал, что у стабильныхбольных ИБС на фоне повышенного образования фибрина происходитувеличение фибринолитической активности, что препятствует дополнительномуснижениюостаточнойреактивноститромбоцитовнафонетерапииклопидогрелем.
В работе Е.В. Мороз резистентность к клопидогрелю составила56%. Таким образом, можно предположить, что стабильные пациенты смультифокальным атеросклерозом артерий менее чувствительны к терапииклопидогрелем, чем пациенты с ОКС.Неоднократно в различных исследованиях было доказано, что пациенты,страдающие СД 1-го и 2-го типов, чаще оказывались нечувствительными ктерапии клопидогрелем. Так в исследовании Д.Х. Айнетдиновой [2] у больных сОКСспST и с сахарным диабетом резистентность к клопидогрелю достигала55,6% против 18,4% у пациентов без нарушений углеводного обмена, p=0,049.Е.В. Мороз [11] в своей работе также показала влияние нарушений углеводногообмена на риск возникновения резистентности к клопидогрелю (66,7% случаев102против 27,4%, p=0,02). Lepantalo и соавт.
также доказали связь низкого ответа натерапию клопидогрелем с высоким уровнем гликозилированного гемоглобина упациентов с сахарным диабетом [37].В данном исследовании в очередной раз подтвердилось влияние статусауглеводного обмена на резистентность к терапии клопидогрелем: среди пациентовбез СД только 19,6% оказались резистентными, в то время как, среди пациентов,страдающих СД 1-го и 2-го типов - 40,3%, p<0,001.Для оценки взаимосвязи клинических факторов с остаточной реактивностьютромбоцитоввыполненмногофакторныйанализ.Напервомэтапеприоднофакторном анализе (ANOVA) выявлены следующие факторы, влияющие наостаточнуюреактивностьтромбоцитов:нозологическаяформаистатусуглеводного обмена.Привключениивышеуказанныхпоказателейвмногофакторныйдисперсионный анализ (MANOVA) они достоверно сохраняют самостоятельнуюзначимость.Такимобразом,отмеченвысокийуровеньостаточнойреактивноститромбоцитов на фоне терапии клопидогрелем у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями.
Мультифокальное атеросклеротическое поражениеартерий наряду с наличием сахарного диабета являются предикторамивозникновения феномена резистентности.1034.3. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФИЗМЫ И РЕЗИСТЕНТНОСТЬ КТЕРАПИИ КЛОПИДОГРЕЛЕМИсследованы гены, влияющие на всасывание(транспортный ген ABCB1),метаболизм (CYP2C9 и CYP2C19 гены системы цитохрома P-450), рецепторнуючувствительность тромбоцитов (P2Y12) и ген тромбоксан-синтетазы (TBXAS1).Из большого количества исследованных полиморфизмов генов на феноменрезистентности достоверно влияет AA генотип CYP2C19*2 цитохрома P-450, таккак он замедляет превращение клопидогреля, являющегося пролекарством в егоактивный метаболит и AT-TT генотипы TBXAS1. У пациентов с АА генотипомCYP2C19*2 гена был достоверно более высокий уровень АДФ-агрегации через 7дней приема клопидогреля.
При противопоставлении двух групп (AA противGA/GG), была получена достоверная связь AA генотипа с риском возникновениярезистентности к антитромбоцитарным препаратам.Не получено достоверной связи полиморфизмов транспортного ABCB1,CYP2C9 системы цитохрома P-450 и рецепторного P2Y12 генов ни с уровнемисходной агрегации и через 7 дней приема клопидогреля, ни с возникновениемрезистентности. В исследовании А.Л. Комарова также не было полученовзаимосвязи полиморфизма ABCB1 гена с исходами терапии клопидогрелем [10].Во многих отечественных и зарубежных исследованиях полученные данныепротиворечилидругдругу:одниисследованиядоказываливлияниевышеперечисленных генов на резистентность к антитромбоцитарным препаратам,другие – нет.
Однако большое количество исследований подтверждает данные,полученные нами в отношении генотипа CYP2C19*2.Так, в мета-анализе, проведенном Mega J et al., изучалось влияние увеличеннойдозы клопидогреля на агрегацию тромбоцитов у пациентов с AA генотипом илитак называемой аллели с утратой функции CYP2C19 гена. Было показано, чтосреди пациентов со стабильной ИБС увеличение дозы клопидогреля до 225 мг в104сутки у гетерозигот (AG) по генетическому варианту CYP2C19*2 позволяетдостигнуть уровня реактивности тромбоцитов, которые наблюдаются пристандартной дозе 75 мг у пациентов с GG генотипом.
Однако у гомозигот (AA) поCYP2C19*2 увеличение дозы до 300 мг в сутки не приводит к сопоставимой с GGгенотипом степенью ингибирования тромбоцитов [71].Резистентность у пациентов с A аллелем с утратой функции CYP2C19*2 генахорошо изучена в отношении риска тромбоза стентов. В исследовании 2485пациентов, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству посленагрузочной дозы 600 мг, было выявлено увеличение количества тромбозастентов у пациентов с AA генотипом CYP2C19*2 по сравнению с GG генотипом«дикого» типа CYP2C19*1 [83]. В исследование TRITON-TIMI 38 было включено1477 пациентов с острым коронарным синдромом, которым назначаласьнагрузочная доза 300 мг клопидогреля, с последующим переходом на 75 мг всутки.
У пациентов с A аллелем с потерей функции CYP2C19 гена отмечалосьтрехкратное повышение риска тромбоза стентов [70].После анализа полученных данных по генам, участвующим во всасывании,метаболизме и рецепторной чувствительности к клопидогрелю был продолженнаучныйпоисквозможныхмеханизмов,вызывающихрезистентностькантитромбоцитарным препаратам. Так была предположена гипотеза влияния генатромбоксан-синтетазы на чувствительность к антиагрегантам.В 2005 г. Kim et. al. в исследовании связи тромбоксана А2 и аспириновойбронхиальной астмы выявили, что пациенты с AA генотипом TBXAS1 являютсямедленными метаболизаторами, то есть у них меньше вырабатываетсятромбоксана А2 [63].
В 2009 году Sun et. al. доказали, что частотанекардиоэмболического инсульта достоверно выше у пациентов с TT генотипомпо сравнению с пациентами с AA генотипом TBXAS1, OR – 2,75, p=0,002 [94].105В 2010 году Fang и соавторы доказали взаимосвязь полиморфизма генатромбоксан-синтетазы с развитием инфаркта миокарда: частота TT генотипадостоверно чаще встречалась в группе пациентов с инфарктом миокарда [45].При регрессионном анализе было выявлено, что TT генотип гена тромбоксансинтетазы, является независимым фактором риска развития инфаркта миокарда,что связано с повышенным уровнем тромбоксана A2.Затем Bhavaraju и соавт. доказали связь между АДФ P2Y12 рецептором ипродукцией тромбоксана А2 [28].
Одним из наиболее важных паракринныхмедиаторов тромбоцита является аденозиндифосфат (АДФ). Он выделяется изплотных гранул при активации тромбоцита. Основные рецепторы тромбоцита кАДФ – P2Y1 и P2Y12 (соотношение их количества 1:2).Прием клопидогреля здоровыми добровольцами в этом исследовании былсвязан с уменьшением уровня тромбоксана А2. Это отчетливо показало, чтоактивация P2Y12 рецепторов – это один из важнейших путей, приводящий кпродукции тромбоксана А2 тромбоцитами.Известно, что аденозиндифосфат (АДФ) является одним из наиболее важныхпаракринных медиаторов тромбоцита.
АДФ через P2Y1 и P2Y12 рецепторы припомощи киназы, регулирующей уровень внеклеточного кальция и фосфолипазыА2 запускает цикл арахидоновой кислоты с образованием тромбоксана А2.Образование тромбоксана А2 из эндопероксидов осуществляется тромбоксансинтетазой. Секретируемые с началом активации тромбоцитов АДФ, серотонин итромбоксан А2, в свою очередь, активируют близлежащие тромбоциты, чтозапускает процесс тромбообразования в сосудах.Таким образом, при анализе факторов, влияющих на повышение агрегациитромбоцитов и сужение сосудов с помощью тромбоксана А2 при блокаде P2Y12рецепторов клопидогрелем и цикла арахидоновой кислоты ацетилсалициловойкислотой, можно предположить, что лимитирующим фактором является106«медленный» генотип AA тромбоксан-синтетазы.
Под «медленным» генотипомподразумевается сравнительно более низкая активность фермента, кодируемогогенотипом AA с превращением простагландина H2 в тромбоксан, в сравнении сдругими генотипами. У пациентов с «медленным» генотипом AA генатромбоксан-синтетазы снижается выработка тромбоксана А2. С учетом всеговышесказанного, схему метаболизма тромбоксана А2 и факторы на неговлияющие можно представить на рисунке 70.Рисунок 70. Факторы, влияющие на метаболизм тромбоксана А2В данном исследовании частота генотипов гена тромбоксан-синтетазыTBXAS1 была распределена следующим образом: 23 (9,2%) с AA генотипом, 104(41,8%) с AT и 122 (49%) – с TT генотипом.Не была получена взаимосвязь различных генотипов TBXAS1 с показателемисходной агрегации.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
