Диссертация (1140195), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Былаизучена роль трех мононуклеотидных замен (CC, CT и TT) в кинетикеклопидогреля. Более низкие концентрации препарата после однократнойнагрузочной дозы 300 или 600 мг были отмечены при наличии у больногогомозиготного варианта ABCB1 TT. Интересно, что доза 900 мг помоглапреодолеть это различие [56]. Результаты исследования FAST-MI показали, чтопациенты с двумя вариантами T аллеля ABCB1 резистентны к клопидогрелю инаходятся в группе повышенного риска [48].Несмотря на то, что роль тромбоксана А2 в агрегации тромбоцитов былаописана довольно давно, начиная с 2005 года появились исследования, которыедоказали связь между уровнем тромбоксана А2 и развитием сердечно-сосудистыхзаболеваний [41]. Известно, что тромбоксан А2 – это потенциальный активатортромбоцитов и вазоконстриктор. Тромбоксан-синтетаза является ферментомсистемы цитохрома P-450 и увеличивает образование тромбоксана А2 изпростагландинов H2 (Рисунок 7).38Рисунок 7 .
Пути метаболизма арахидоновой кислоты в тромбоцитах иэндотелиальных клетках [3]С 2009 года была доказана связь полиморфизма генов тромбоксан-синтетазы ирецепторов к тромбоксану А2 с развитием большого количества заболеваний,включая атеросклероз, инфаркт миокарда, инсульт и бронхиальную астму [29].В 2010 году Zhonghua и соавторы доказали влияние полиморфизма генатромбоксан-синтетазы на развитие инфаркта миокарда. В это исследование быловключено 318 пациентов с инфарктом миокарда и 232 здоровых добровольца.Всем пациентам определялся уровень тромбоксана в крови и полиморфизм генатромбоксан-синтетазы методом ПЦР. Было получено достоверное(p=0,034)различие уровня тромбоксана в сыворотке крови между пациентами с инфарктоммиокарда (184,3±34,7 пг/мл) и здоровыми добровольцами (124,3±28,1 пг/мл).Частота TT генотипа достоверно чаще встречалась в группе пациентов синфарктом миокарда (p=0,002).
Не было различий в распространенности GT и GGгенотипа между пациентами с инфарктом миокарда и добровольцами (p<0,05).При регрессионном анализе было выявлено, что TT генотип гена тромбоксан-39синтетазы является независимым фактором риска развития инфаркта миокарда,что связано с повышенным уровнем тромбоксана A2 [45].С 2010 года начались исследования уровня тромбоксана A2 на фоне приемаантитромбоцитарных препаратов. Kamala Bhavaaju и соавторы предположили, чтоактивация АДФ регулируется физиологическим уровнем тромбоксана черезP2Y12 рецепторы. На мышах было показано, что на фоне приема клопидогреля ипрасугрела уровень тромбоксана в сыворотке крови уменьшался [62].Антитромботический эффект аспирина благодаря своему необратимомуподавлениюЦОГ-1тромбоксанаА2.тромбоцитовАДФ–второйпредотвращаетмедиатор,продукциюкоторыймедиаторавысвобождаетсятромбоцитами и имеет два главных рецептора P2Y1 и P2Y12.16 здоровых волонтеров в возрасте от 18 до 40 лет были включены висследование Bhavaraju и соавт.
Все пациенты были обследованы в объеме:осмотр, измерение АД, пульса, биохимия крови и общий анализ мочи. За 14 днейдо включения в исследование всем был отменен прием аспирина, нестероидныхпрепаратов и парацетамола. Пациенты получали 75 мг аспирина или 75 мгклопидогреля ежедневно на протяжении 7 дней. Показана связь между АДФP2Y12 рецептором и продукцией тромбоксана А2. На фоне лечения аспириномпродукция тромбоксана уменьшалась. Прием клопидогреля также был связан суменьшением уровня тромбоксана А2. Это отчетливо показало, что активацияP2Y12 рецепторов – это один из важнейших путей, приводящий к продукциитромбоксана А2 тромбоцитами. Результаты представленного исследованияинтересны в отношении фармакологии тромбоцитов и целесообразностиодновременного назначения аспирина и антагонистов рецепторов P2Y12.Способность антагонистов рецепторов P2Y12подавлять пути активациитромбоксана А2 тромбоцитов объясняет, почему добавление аспирина кантагонистам P2Y12 не обязательно связано с улучшением эффективноститерапии [28] .40В данном исследовании было показано, что активация рецепторов P2Y12играет важную роль в процессе запуска тромбоцитами продукции тромбоксанаА2.Заключение.Таким образом, резистентность пациентов к терапии клопидогрелем остаетсяважной медицинской проблемой и продолжает активно исследоваться.
Несмотряна появление новых антитромбоцитарных препаратов, в частности тикагрелора ипрасугреля, показавших превосходство в отношении снижения риска сердечнососудистых событий у пациентов с острым коронарным синдромом, они попрежнему не рекомендованы для лечения хронической ишемической болезнисердца, в данной ситуации основным антитромбоцитарным препаратом остаетсяаспирин, а при его непереносимости - клопидогрель [47].Кроме того, стоимость новых антитромбоцитарных препаратов (тикагрелор ипрасугрель)остаетсядостаточновысокой,чтослужитсущественнымпрепятствием для широкого их применения и одновременно оставляетвозможность для применения клопидогреля.В то же время новые направления в изучении резистентности к клопидогрелюбудут акцентированы на комплексной оценке изученных генов, отвечающих завсасывание, метаболизм и рецепторную чувствительность тромбоцитов, а такжепоиск новых полиморфизмов генов, что позволит индивидуализировать и сделатьболее эффективной и безопасной антиагрегантную терапию.41ГЛАВА II.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ2.1. КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ И ИСКЛЮЧЕНИЯВ исследование было включено 250 пациентов с сердечно-сосудистымизаболеваниями:176(70,4%)мужчини74(29,6%)женщины,госпитализированных в стационары города Москвы в период с октября 2011 посентябрь 2012 года. Работа выполнена в следующих медицинских учреждениях:Университетскаяклиническаябольница№1Первогомосковскогогосударственного университета им. И. М. Сеченова (отделение реанимации иинтенсивной терапии и кардиологическое отделение для больных инфарктоммиокарда клиники кардиологии; отделение сосудистой хирургии), Городскаяклиническаябольница№7(отделениекардиореанимации)иНаучно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.
В. Склифосовского(отделение неотложной кардиологии для больных инфарктом миокарда).Пациенты при поступлении классифицированы по основным нозологическимформам: 103 (41,2%) больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST,126 пациентов (50,4%) с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST инестабильнойстенокардиейи21(8,4%)больнойсмультифокальныматеросклерозом коронарных и периферических артерий (рисунок 8).42Инфаркт миокарда безподъема сегмента ST иНестабильная стенокардия 50,4%8,4%50,4%41,2%Инфаркт миокарда сподъемом сегмента ST 41,2%Мультифокальныйатеросклероз коронарных ипериферических артерий 8,4%Рисунок 8. Нозологические формы пациентов исследованияКритерии включения в исследование: пациенты в возрасте старше 18 лет,госпитализированные в стационар в связи с дебютом или обострением сердечнососудистых заболеваний, которым был назначен клопидогрель:- острый коронарный синдром: нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда;- пациенты, которым планируется хирургическое лечение ишемической болезнисердца (ангиопластика и стентирование коронарных артерий);-пациентысмультифокальныматеросклерозомпередстентированиембрахиоцефальных артерий и артерий нижних конечностей.Критерии исключения из исследования:- пациенты, принимавшие клопидогрель за 14 дней до включения в исследование;- состояния, ассоциированные с повышенным риском кровотечений: остроекровотечение или геморрагический синдром, язвенная болезнь желудка и 12-43перстнойкишкивстадииобострения,внутричерепноекровоизлияние,неспецифический язвенный колит, туберкулез, опухоли легких;- беременность и период лактации;- пациенты с выраженной почечной и печеночной недостаточностью;- тяжелые психические расстройства;- алкоголизм и снижение комплаентности.2.2.
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВКлинико-демографическая характеристика пациентов представлена в таблице3. Средний возраст в набранной группе составил 60,84±10 лет. Более половиныпациентов составляли мужчины – 176 (70,4%). Предшествующая терапияацетилсалициловой кислотой до госпитализации отмечена у 71 (28,4%) пациента,что свидетельствует о длительном анамнезе ИБС. Ожирение различной степенивыявлено у 83 (33,2%) пациентов, причем: 1 степень у 9,2%, 2 степень у 16% и 3степень у 8% больных. 77 (30,8%) пациентов страдали сахарным диабетом, изкоторых 75 (97,4%) второго типа и только 2 (2,6%) – первого типа.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
