Диссертация (1140195), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Было показано, что в группеаспирина снижение17риска серьезных смертельных событий с 0,57% до 0,51% в течение годапроисходило из-за уменьшения частоты развития нефатального инфарктамиокарда. В ходе анализа также выявлено незначительное увеличение частотыразвития геморрагических инсультов и снижение ишемических инсультов.Отмечено увеличение на 0,03% в течение года частоты развития обширныхжелудочно-кишечных и экстракраниальных кровотечений [44].Таким образом, в настоящее время доказана эффективность аспирина вовторичнойпрофилактикесердечно-сосудистыхзаболеваний,однакоегоприменение не рекомендовано для первичной профилактики в виду высокогориска развития кровотечений. Кроме того, в настоящее время аспиринпрактическиисключенизЕвропейскихрекомендацийпофибрилляциипредсердий и, согласно отечественным рекомендациям 2011 года, может бытьназначен только женщинам в возрасте менее 65 лет, при отсутствии другихфакторов риска инсульта и тромбоэмболий.1.2.2.АнтагонистырецепторовP2Y12включаюттиклопидин,клопидогрель, прасугрель и тикагрелор, а также кангрелор и элиногрель.Тиклопидин,клопидогрельипрасугрельпредставляюттригенерациитиенопиридинов, которые селективно и необратимо подавляют P2Y12 рецепторы.Новые препараты обратимо подавляют рецепторы P2Y12 и включают оральнуюформу (тикагрелор), внутривенную форму (кангрелор) и обе эти формы(элиногрель).Клопидогрель – представитель второй генерации тиенопиридинов, которыйметаболизируетсяCYPсистемойв печени.Клопидогрельбылпервымпрепаратом, изученным в большой группе пациентов с ишемическим инсультом ванамнезе, первичным инфарктом миокарда и симптоматическим периферическиматеросклерозом артерий в исследовании CAPRIE (клопидогрель против аспиринау пациентов с риском повторных ишемических событий), продемонстрировавшемпревосходство клопидогреля над аспирином в отношении снижения риска18повторных ишемических событий (включало 19185 пациентов, p=0,043) [31].Кроме того, клопидогрель показал клиническое превосходство (20% снижениериска риска коронарных событий в группе клопидогреля при нестабильнойстенокардии, p<0,001) в двойной антитромбоцитарной терапии (аспирин плюсклопидогрель) у 12562 пациентов с ОКСбпST в исследовании CURE.Исследование COMMIT включало 45852 пациента и показало снижениесуммарного риска смерти, повторного ИМ и инсульта на 9% в группеклопидогреля при инфаркте миокарда (p=0,002) [32].
В исследовании CLARITY(клопидогрель как дополнение к реперфузионной терапии), включавшем 3491пациента, было показано превосходство клопидогреля в отношении сниженияриска сердечно-сосудистых событий (p<0,001) [20].Особое значение антиагреганты приобретают при чрескожных коронарныхвмешательствах (ЧКВ), которые являются одним из наиболее распространенныхметодов лечения ишемической болезни сердца [9,13,15]. Выполнение этихпроцедур сопровождается ятрогенным повреждением сосудистой стенки [19,99],что приводит к активации эндотелия, потере им тромборезистентных свойств [67]и гиперреактивности тромбоцитов [92].
Именно спецификой интервенционныхтехнологий обосновывается клиническая необходимость более агрессивнойантитромботической терапии (профилактика тромботических осложнений),причем как в ранние, так и в отдаленные сроки после вмешательства [1,40].Исследование PCI-CURE продемонcтрировало, что у пациентов с острымкоронарным синдромом без подъема сегмента ST, направленных на чрескожныекоронарные вмешательства, назначение клопидогреля перед процедурой вдополнение к аспирину с последующим долгосрочным его приемом снижает рисксердечно-сосудистых событий на 31% по сравнению с плацебо (p=0,002) [37].Потенциальный эффект этой комбинации в дальнейшем был подтвержденисследованием CREDO, которое показало относительное снижение суммарного19показателя риска смерти, инфаркта миокарда и инсульта на 26,9% через 1 годнаблюдения [91].Однако у пациентов с установленным атеросклерозом сосудов, исследованиеCHARISMA (клопидогрельпри высоком атеротромботическом риске истабилизации ишемии, включавшем 15603 пациента) показало, что комбинацияаспирина и клопидогреля была незначительно более эффективна, чем одинаспирин, в уменьшении числа инфарктов миокарда, инсультов или смерти отсердечно-сосудистых осложнений (p=0,22), но вызывала большее количествокровотечений.
При анализе в главной подгруппе популяции исследованияCHARISMA пациенты с документированным перенесенным инфарктом миокарда,инсультом или симптоматическим атеросклерозом периферических артерийпоказали превосходство результатов двойной антитромбоцитарной терапии(снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистойсмерти на 8,8% в группе клопидогреля; p=0,01).
Большее превосходство быловыявлено у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда (n=3846), у которыхбыло относительное снижение риска повторных сердечно-сосудистых событий на23% (p=0,031). Несмотря на то, что комбинация терапии аспирином иклопидогрелем приводила к значительному превосходству во вторичнойпрофилактике ишемических событий, у большого количества пациентоврецидивировали случаи сердечно-сосудистых осложнений, которые частичнообусловлены существенной индивидуальной вариацией в ответе тромбоцитов наклопидогрель.Быловысказанопредположениеонеэффективностирекомендованных доз клопидогреля, что повлекло за собой проведение рядаисследований с увеличением дозы до 600 и 900 мг.In vivo было показано, что повышение нагрузочной дозы клопидогреля до 600мг приводит к увеличению концентрации его активного метаболита и усилениюантиагрегантного эффекта. Дальнейшее увеличение дозировки до 900 мгдополнительного эффекта не давало [18]. По результатам опубликованного в 201020г.
исследования CURRENT, куда было включено около 25 тыс. пациентов [38],удвоение нагрузочной дозы клопидогреля улучшало исход только для пациентов,получавших инвазивное лечение (13%-е уменьшение числа сердечно-сосудистыхсобытий). Не было значительной разницыв первичной конечной точке(комбинированная сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт)на протяжении 30 дней между пациентами с острым коронарным синдромом,получающими двойную дозу или стандартную дозу клопидогреля.Однако упациентов, подвергшихся ЧКВ, двойная доза клопидогреля была ассоциированасо значительным (на 42%) снижением частоты тромбоза стентов по сравнению состандартными дозами. Описанные положительные эффекты, тем не менее,нивелировались 25%-м относительнымувеличением числа геморрагическихосложнений.
Таким образом, нагрузочная доза клопидогреля 600 мг может бытьпоказана только при проведении ЧКВ, и ее назначение сопровождаетсяповышенным риском кровотечения.Тиенопиридин 3-го поколения прасугрель, а также прямые обратимыеантагонистырецепторовпревосходятP2Y12клопидогрель–потикагрелор,кангрелорантитромбоцитарнойиэлиногрельактивностиихарактеризуются более ранним началом эффекта и (за исключением прасугрела)быстрым его прекращением после отмены, предположительным отсутствиемгенетической резистентности [34,69,82].
В последние годы проведен ряд крупныхисследований этих препаратов с участием десятков тысяч пациентов, в которыхони сравнивались с клопидогрелем. Прасугрель (исследование TRITON TIMI 38[97])итикагрелор(исследованиеPLATO[97])продемонстрировалипреимущество над клопидогрелем в уменьшении числа сердечно-сосудистыхсобытий и тромбозов стентов за период наблюдения, однако этот эффектсопровождалсяувеличениемчислакровотечений.Болееблагоприятноесоотношение выгоды и риска в этом плане продемонстрировал тикагрелор.Кангрелор, несмотря на выгодные фармакологические свойства, в двух21исследованиях 3 фазы (CHAMPION-PCI и CHAMPION-PLATFORM) оказалсяхуже клопидогреля, и исследования были досрочно закрыты. Элиногрель –единственный из существующих антитромбоцитарных препаратов, которыйможет вводиться как внутривенно, так и перорально. Это позволяет быстродобиться выраженного подавления агрегации в начале лечения (в/в введение) споследующим переходом на пероральный прием после стабилизации состоянияпациента.
В настоящее время препарат изучается в клинических исследованиях 2ой фазы [88].1.2.3 Блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитовПрепараты этого класса блокируют конечный этап процесса агрегациитромбоцитов–фибриногеном,связываниекоторыйактивированныхприкрепляетсяктромбоцитовмеждутромбоцитарнымсобойрецепторамгликопротеина (ГП) IIb/IIIa [6]. С появлением большого числа мощныхантитромбоцитарных препаратов, действующих на более ранних этапах агрегациитромбоцитов, интерес к блокаторам рецепторов IIb/IIIa в последние годынесколько снизился.В РФ зарегистрированы два представителя этой группы – абциксимаб,эптифибатидиотечественныйвнутривенно,причемвсвязипрепаратсмонафрам,короткимкоторыепериодомвводятсяполувыведения,терапевтическая концентрация достигается путем постоянной инфузии.Порезультатамобъединенногоанализаплацебо-контролируемыхисследований (2002 г.), блокаторы рецепторов ГП IIb/IIIa продемонстрировали8%-е относительное снижение риска при нестабильной стенокардии и инфарктемиокарда без подъема сегмента ST (НС/ИМ БП ST).
Целесообразность жедобавления блокаторов ГП IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов к клопидогрелю приНС/ИМБП ST оказалась менее очевидной. По результатам нескольких крупныхмногоцентровых исследований, в которые было включено суммарно более 3022тысяч пациентов [77], изучаемая комбинация имела преимущество надклопидогрелем лишь у пациентов с НС/ИМБП ST, которым выполняласькоронарная реваскуляризация (10-20 %-е снижение относительного риска),наиболее значимое при наличии повышения уровня сердечных тропонинов.У пациентов с НС/ИМБП ST высокого риска (шкалы TIMI, GRACE илииспользуется тройная антитромбоцитарная терапия: аспирин,PURSUIT)клопидогрел, блокатор ГП IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. При выборе междублокатором ГП IIb/IIIa и клопидогрелем последнему отдают предпочтение привысоком риске кровотечения [5].1.2.4Дипиридамолантитромботическимии–производноевазодилатирующимипиримидопиримидинасвойствами.Известносдвамеханизма антитромбоцитарного действия дипиридамола: первый связан сповышением содержания в тромбоцитах ц-АМФ за счет ингибированияфосфодиэстеразы — фермента, превращающего ц-АМФ в 51-АМФ, второй — сблокадой захвата аденозина и стимуляцией аденилатциклазного механизматромбоцитов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
