Диссертация (1140195), страница 2
Текст из файла (страница 2)
ОБЗОР РОЛИ ТРОМБОЦИТОВ В ПЕРВИЧНОМ ГЕМОСТАЗЕ ИАТЕРОТРОМБОЗЕОсновное патологическое звено атеротромбоза – это так называемаянестабильная бляшка (рисунок 1). В таких бляшках содержится атероматозноеядро. В процессе атерогенеза макромолекулы – альбумин, фибриноген илипопротеиды – проникают внутрь бляшки. Эти молекулы образуют большиескопления во внеклеточном матриксе и частично подвергаются эндоцитозумакрофагами.Такимобразоматероматозноеядробессосудистое,почтибесклеточное, лишено поддерживающего его коллагена, богато внеклеточнымилипидами, преимущественно холестерином и его эфирами, и по консистенциипредставляет собой мягкую «кашицу». Нестабильная бляшка, в отличие отстабильной, имеет тонкую покрышку, поэтому она подвержена разрыву. Считают,что нестабильность бляшки обусловлена воспалительной реакцией.Нарушению целостности нестабильной бляшки способствуют повышениевнутрисосудистого давления и тонуса коронарных артерий, тахикардия иповреждение питающих ее сосудов.
Разрыв обычно происходит на границебляшки и «здорового» участка сосуда [66]. Содержимое бляшки контактирует скровью, что и приводит к активации тромбоцитов и генерации тромба (рисунок1).10АБВГДРисунок 1. Этапы формирования атеросклеротической бляшкиА – артерия без признаков атеросклероза; Б – начальные признаки атеросклероза;В - стабильная, плоская бляшка без разрыва; Г – надрыв бляшки снеокклюзирующим тромбом; Д – эрозированная бляшка с окклюзирующимтромбом.Формирование тромбоцитарной бляшки на месте повреждения сосудовпроисходит в 3 стадии:1) начальная фаза, включающая адгезию тромбоцитов;2) фаза активации и агрегации;3) фаза стимуляции рецепторов тромбоцитов и стабилизации сгустка.Циркулирующие тромбоциты в нормальных условиях находятся в состояниипокоя и не связываются с интактным эндотелием.
Однако повреждение эндотелиявследствие травмы приводит квыходу циркулирующих тромбоцитов всубэндотелиальный внеклеточный матрикс, что и запускает процесс адгезии. Вначальной фазе первичного гемостаза адгезия тромбоцитов в месте повреждения11сосуда определяется рецепторами к гликопротеиновому комплексу (ГП) Ib-IX-V,который связывается с факторами Виллебранда. Субэндотелиальный коллагенподвергшегося повреждению сосуда привлекает тромбоциты через GPVIиGPIa/IIa рецепторы. Это взаимодействие позволяет остановить тромбоциты иактивировать их прилипание.
Затем тромбоциты укрепляются и активируютсярастворимыми агонистами. Эти тромбоцит-активирующие факторы включаютаденозиндифосфат (АДФ), тромбоксан А2, эпинефрин, серотонин, коллаген итромбин.Тромбоциты содержат два АДФ-рецептора:P2Y1 - способствуютначалу агрегации, и P2Y12 - уменьшают циклический аденозинмонофосфат(цАМФ).
P2Y12 рецепторэкспрессииП-селектинасигнализируетисекрециио стимуляции поверхностнойтромбоксанаА2.ТромбоксанА2продуцируется в этот момент и, как и АДФ, освобождается при прилипаниитромбоцитов.Он вырабатывается из арахидоновой кислоты путем конверсиициклооксигеназой 1 (ЦОГ1) и тромбоксан-синтетазой. АДФ и тромбоксан А2секретируются адгезированными тромбоцитами и способствуют пополнению изчисла циркулирующих тромбоцитов, а также активизируют изменение формытромбоцита и гранулярной секреции, в связи с чем активность тромбоцитовувеличивается (рисунок 2).12Рисунок 2.
Этапы образования тромбаа – активация тромбоцита, б – адгезия, в – изменение формы тромбоцитов, г –секреция тромбоксана А2, д – обратимая агрегация, е – необратимая агрегация,стабилизация и ретракция сгустка [27].Тромбин,продуцируемыйвместеповреждениясосуда,представленбольшинством потенциальных активаторов тромбоцитов.
Тромбин способствуетформированию гемостатической бляшки и росту тромбоцитарного тромба.Тромбин также напрямую активизирует тромбоциты путем стимуляции протеазактивирующих рецепторов. Тромбоциты человека представлены двумя протеазактивирующими рецепторамидля тромбина (PAR-1и PAR-4).PAR-1активируются небольшой концентрацией тромбина, а PAR-4 - высокойконцентрацией тромбина.Тромбин содействуетпродукции фибрина изфибриногена, способствуя формированию и стабилизации гемостатическойбляшки (рисунок 3).13Рисунок 3.
Пути воздействия на механизм активации тромбоцитов [93]Окончательный общий путь активации GPIIb/IIIa рецепторов позволяетсвязываться фибриногену стромбоцитов.В третьей фазевысоким сродством иприводит к агрегациитромбоцитарный сгусток и каскад коагуляцииприводят к формированию стабильной тромбоцит-фибриновой бляшки в местеповреждения сосуда.Клиническим проявлением формирования «белого», богатого тромбоцитамитромба, который частично или полностью перекрывает просвет сосуда, являютсянестабильная стенокардия и инфаркт без подъема сегмента ST. При инфарктемиокарда с подъемом сегмента ST тромб, преимущественно «красный» (богатыйфибрином, плотный), стабильно окклюзирующий просвет сосуда [50].141.2. СОВРЕМЕННАЯ АНТИТРОМБОЦИТАРНАЯ ТЕРАПИЯМеханизмы действия препаратов, способных влиять на процесс атеротромбоза,реализуются через воздействие на ферменты или рецепторы, которые необходимыдля синтеза, активации и функциональной активности важных медиаторов.Распространенные и исследованные пероральные антитромбоцитарные препаратывоздействуют на ключевые пути активации тромбоцитов (рисунок 4).КлопидогрельТикагрелорЭлиногрельКангрелорПрасугрельАпиксимабТирофибанМонафрамGPIIBIIIA рецепторыТРОМБОЦИТРецепторы к тромбоксануPar-1 рецепторыВорапаксарАтопаксарРисунок4.МеханизмыP2Y12 рецепторыАцетилсалициловаякислотаактивациитромбоцитовидействияантитромбоцитарных препаратов1.2.1Аспириннеобратимоподавляетциклооксигеназу1путемацетилирования серина в положении 529, таким образом ингибируя продукциютромбоксана А2 - активатора агрегации тромбоцитов и простагландина I2.Простагландин I2 – потенциальный ингибитор агрегации тромбоцитов и сильныйвазодилататор.15Клинические испытания показали эффективность аспирина в первичной ивторичной профилактике инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и сердечнососудистой смерти [23,30,42,90].Исследование ISIS-2 продемонстрировало высокую эффективность аспирина:17187 больных были рандомизированы на 4 группы: стрептокиназа, аспирин 162,5мг в течение 30 дней, стрептокиназа и аспирин, или ни один из препаратов.
Кконцу пятой недели у больных, получавших только аспирин отмечалось снижениериска летального исхода на 26%, то есть назначение аспирина 1000 пациентампозволяет избежать 25 смертей и 10-15 нефатальных повторных инфарктовмиокарда или инсультов. В этом же исследовании была доказана наибольшаяэффективность сочетания аспирина с тромболитическим препаратом для леченияОИМ [59].Несколько исследований показали эффективность аспирина при остромкоронарном синдроме без подъема сегмента ST (ОКСбпST) [78,81,98]. Несмотряна то, что в этих исследованиях использовались различные дозы (75 – 1300мг/сут), разное время начала терапии, все они продемонстрировали снижениесмертности и частоты развития нефатального ИМ при применении аспирина.В исследовании RISC лечение аспирином в дозе 75 мг/сут уменьшало степеньпрогрессирования стенокардии на 40% в течение 3 месяцев и на 23% в течениегода.
Также было показано снижение риска развития ИМ и смерти больных сположительным нагрузочным тестом после эпизода ОКСбпST [100].В 6 крупных рандомизированных исследованиях эффективности АСК длядлительной терапии после ОИМ было продемонстрировано снижение смертностина фоне приема аспирина. Мета-анализ этих и многих других исследований,проведенный The Antitrombotic Trialist’ Collaboration, продемонстрировал 25%снижение нарушений мозгового кровообращения, ИМ и сердечно-сосудистойсмерти в группе лечения [24].16Данные об эффективности использования аспирина в первичной профилактикеИМ противоречивы.
В исследование The Physician’Health Study было включено22071 человек в возрасте от 40 до 84 лет в группу аспирина (325 мг) или плацебо.Оно досрочно прекращено в связи с выявлением 44% снижения риска ИМ вгруппе аспирина, без снижения сердечно-сосудистой смерти. Однако в группеаспирина достоверно был выше риск желудочно-кишечных кровотечений инедостоверно – геморрагических инсультов [90].Исследование The British Physician Study продолжалось 6 лет и включало 5139британских врачей, рандомизированных на группы аспирина (500 мг ежедневно)и плацебо. Не выявлено достоверного снижения сердечно-сосудистой смертности,риска ИМ в обеих группах, но отмечалось достоверное увеличение риска развитиягеморрагического инсульта [79].
Эти два исследования были проведены среди лицс низким риском развития ИМ. Комбинированный анализ двух данныхисследований показал 33% снижение риска развития нефатального ИМ прилечении аспирином, отсутствие влияния на смертность, и увеличение рискагеморрагических осложнений [17].У 5499 больных с высоким риском развития ИМ, включенных в исследованиеThrombosis Prevention Trial, было выявлено 32% снижение риска ИМ за 6 летнаблюдения в группе аспирина в дозе 75 мг [96].В исследование The Women’s Health Study было включено 39876 женщиндобровольцев старше 49 лет, которые принимали 100 мг аспирина ежедневно. За10-летний период наблюдения не было выявлено значительного влиянияаспирина на снижение риска развития ИМ или сердечно-сосудистой смертности,кроме подгруппы женщин старше 65 лет [83].Систематический обзор Antithrombotic Trialist’ Collboration шести клиническихисследований по применению аспирина в качестве первичной профилактики,включал 95 000 пациентов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
