Диссертация (1140195), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Результаты исследований ESPS-2, ESPRIT показали эффективностькомбинации дипиридамола (форма с модифицированным освобождением) ималых доз аспирина у больных с ишемической болезнью мозга. У коронарныхбольных с развитой коллатеральной сетью препарат может вызывать синдромобкрадывания,обусловленныйегокоронародилатирующимдействием.Исследований, показавших эффективность дипиридамола у больных ИБС, нет.Добавление дипиридамола к аспирину не привело к дополнительному снижениюсерьезных сосудистых осложнений в обзоре 25 исследований 10 тыс. пациентов свысоким риском. В настоящее время этот препарат не применяется впрактическойкардиологиии отсутствует в рекомендацияхпо остромукоронарному синдрому.1.2.5 В настоящее время разрабатываются новые антитромбоцитарныепрепараты.Селективноеподавлениеглавногопротеаз-активирующего23рецептора – 1 для тромбина, ведущего активатора тромбоцитов, представляетмногообещающую новую стратегию для уменьшения ишемических событий безувеличения риска кровотечений.Два антагониста рецепторов PAR-1тестируются в ходе клинических испытаний, ворапаксар (SCH 530348) иатопаксар (E5555).Полученные результаты привели к пересмотру Европейских рекомендаций2012 года по антитромбоцитарной терапии.
Так в рекомендациях по ведениюпациентов с инфарктом миокарда сподъемом сегмента ST указано напредпочтение назначения комбинации аспирина с прасугрелем или аспирина стикагрелором над комбинацией аспирина с клопидогрелем. Клопидогрель следуетиспользовать только в тех случаях, когда больные по тем или иным причинам немогут принимать более мощные ингибиторы тромбоцитарных рецепторов P2Y12– тикагрелор и прасугрель.
При непереносимости аспирина, клопидогрель можетбыть его альтернативой для длительного приема.Однако применение прасугреля имеет ряд существенных ограничений: его нерекомендуют использовать у больных старше 75 лет, а также при массе теламенее 60 кг и наличии в анамнезе указаний на перенесенный инсульт илипреходящее нарушение мозгового кровообращения. В настоящее время этотпрепарат не зарегистрирован в Российской Федерации.Что касается тикагрелора, то выявленные в исследовании PLATO (Study ofPlatelet Inhibition and Patients Outcomes) статистически значимые побочныеэффекты в виде одышки (13,8% по сравнению с 7,8%), эпизодов асистолии до 3секунд и более (5,8% против 3,6 %) и повышения креатинина и мочевой кислотытребуют дальнейших, более длительных исследований.Такимобразом,антитромботическиеэффективности.Вразработанныепрепаратытожевпоследниепревосходятвремя,своихосновнойгодысовременныепредшественниковпроблемойпоусиления24антитромботической терапии является повышение риска геморрагическихосложнений, а также наличие резистентности у части пациентов.Будущиеисследования в данной области будут направлены на разработку болееэффективныхантитромбоцитарныхпрепаратовснаименьшимрискомкровотечений и лишенных феномена резистентности.1.3.
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К КЛОПИДОГРЕЛЮТермин «резистентность» или остаточная реактивность тромбоцитов клекарственным препаратам применяется в случаях, когда препарат не оказываетадекватного воздействия на фармакологическую мишень. Это может бытьобусловлено либо тем, что он не может ее достичь (снижение биодоступности,инактивация in vivo, взаимодействие с другими препаратами), либо изменениямисамой мишени [54].Основываясь на результатах ряда исследований, термин «резистентность»стали подразделять на две группы: клиническую и лабораторную.
Клиническаярезистентность диагностируется, когда сердечно-сосудистые события происходятнафонетерапииантитромбоцитарнымипрепаратами.Лабораторнаярезистентность – это неадекватное блокирование реактивности тромбоцитов, вчастности определяемое АДФ агрегацией на фоне приема клопидогреля.Необходимо отметить, что эти два определения не равноценны: лабораторнаярезистентность не всегда сопровождается развитием сердечно-сосудистыхсобытий, а клиническая – резистентностью к антитромбоцитарным препаратам,диагностированной лабораторно [25].В настоящее время в мировой практике широко используются несколькометодов агрегометрии, из которых в Российской Федерации доступны световаятрансмиссионная агрегометрия, импедансная агрегометрия (прибор Multiplate) иметод, основанныйна оптической детекцииагглютинациитромбоцитов(приборVerifyNow) [16].
Среди спектра диагностических тестов для изучения25функции тромбоцитов часто используется оптическая (световая трансмиссионная)агрегометрия. Несмотря на широкое применение, данный метод обладаетнекоторыми лимитирующими факторами, в число которых входят трудоемкостьтехники, необходимость наличия лаборатории, невозможность проведенияисследования непосредственно у постели больного.
Кроме того, различия вметодологическихподходах,оснащенностиипрофильностилабораторийпредставляют трудность для интерпретации результатов разных клиник [72].В исследовании Gurbel и соавт. изучались показатели агрегации тромбоцитовна фоне приема клопидогреля в течение месяца у 96 больных, перенесшихкоронарную ангиопластику. Было установлено, что резистентность (в данномисследовании - снижение агрегации тромбоцитов меньше чем на 10% отисходной) к клопидогрелю имеет место у 64% пациентов через 2 часа, у 31% через сутки и у 15% - через месяц после начала терапии. При этом клопидогрельсначала применяли в нагрузочной дозе 300 мг/сут, затем в дозе 75 мг/сут [51,54].В аналогичном исследовании Muller и соавт.
получены сходные данные: 11%пациентов были полностью резистентны к клопидогрелю (снижение агрегациименее чем на 10%) и 26% пациентов были частично резистентны к клопидогрелю(агрегация тромбоцитов снижалась менее чем на 30%) [43,75].Matetzky и соавт. использовали в качестве индуктора агрегации АДФ 5 мкМольи эпинефрин 10 мкМоль. В зависимости от уровня агрегации больных разделилина 4 квартиля.
В первом квартиле (высокий уровень агрегации) отмечалосьнаибольшее число неблагоприятных исходов в течение 1 месяца [33].ВисследованииагрегациитромбоцитовAngiolliloпоказал,чтоприиспользовании более высоких нагрузочных доз процент резистентных больных кклопидогрелю снижался [21,22,57].В одном из последних исследований Cuisset с соавт.
наблюдали 106 больныхОКС, которые получали комбинированную терапию аспирином и клопидогрелем.26Эффективность клопидогреля определяли по уровню АДФ-индуцированнойагрегации. По уровню агрегации больных разделили на 4 квартиля, в первомквартиле (с высоким ответом на индуктор), отмечалось максимальное количествонеблагоприятных клинических исходов [36].Подобное «отсутствие ответа» на терапию или резистентность встречается от 5до 45% случаев (таблица 1) и может быть обусловлено полом, возрастом,характером питания, низкой комплаентностью, возможным взаимодействиеммежду лекарственными препаратами, включая систему цитохрома Р450 (приемНПВС и ингибиторов протонной помпы), ожирением, сахарным диабетом,инсулинорезистентностью,курением,уровнемСРБигенетическимполиморфизмом. Условно все факторы, влияющие на развитие «резистентности»к клопидогрелю (рисунок 5), можно разделить на клинические, клеточные игенетические [4].27Таблица 1Исследования по резистентности тромбоцитов к клопидогрелюИсследование и дозаМетод исследования% резистентностиGurbel P.
et al. 300 мгОптическая агрегометрия15-31%Muller I. et al. 600 мгОптическая агрегометрия5-11%Lepantalo A. et al. Оптическая агрегометриядозировка неизвестна40%Matetzky S. et al. 300 мгОптическая агрегометрия25%Angiolillo D. et al. 300 мг Оптическая агрегометрия44%Serebruany300 мгV.etal. Оптическая агрегометрия4,2-4,8%Samara W. et al. 300 мгОптическая агрегометрия12,9%Grossman et al. 300 мгОптическая агрегометрия17,5%LevE.etal. Оптическая агрегометриядозировка неизвестна24%Cuisset et al. 75 мг25%Оптическая агрегометрияАйнетдинова Д.Х.
300 Оптическая агрегометриямг18,2-24,1%Фролова Н.С. 600 мгОптическая агрегометрия28%Ахмедярова Л.Б. 75 мгОптическая агрегометрия32,5%28ФАКТОРЫКлинические-несоответствующееназначение;-отсутствиеприверженности клечению;-нарушениевсасывания;-межлекарственныевзаимодействия;-высокийфункциональныйкласс стенокардии;-сахарный диабет иожирение.ГенетическиеКлеточные-внутрииндивидуальныеразличия по рецепторамP2Y12;-полиморфизмтранспортного ABCB1гена;-увеличение высвобожденияАДФ;- полиморфизм генов,участвующих вбиотрансформацииклопидогреля:CYP1A2, CYP2C9,CYP2C19, CYP3A4,CYP3A5, CYP2B6;-недостаточное подавлениекатехоламининдуцированной активациитромбоцитов;-высокий уровень P2Y1зависимой агрегации;-полиморфизм генов,кодирующихрецепторытромбоцитов P2Y1,P2Y12.-повышенная регуляторнаяактивность P2Y12-независимых путей активациитромбоцитов (тромбин,тромбоксан, коллаген).«РЕЗИСТЕНТНОСТЬ» К КЛОПИДОГРЕЛЮРисунок 5.
Причины резистентности к клопидогрелюКлиническиефакторы,приводящиекнесостоятельноститерапииклопидогрелем, могут быть следствием несоответствующего (доза, показания)назначения врачом или некомплаентности (отсутствие приверженности ктерапии) пациента [4]. Кроме того, могут быть различия в абсорбции, что связано29с дозировкой препарата и возможными межлекарственными взаимодействиями[95].В исследовании Soffer D. с соавторами в 2003 г. выявлена взаимосвязь болеетяжелого функционального класса стенокардии с более низкой степеньюингибирования агрегации тромбоцитов клопидогрелем [14].Рядисследованийуказывают на возможность взаимодействиямеждуаторвастатином и клопидогрелем [64], однако в исследованиях CREDO, PRONTOи INTERACTION эти данные не подтвердились [85,86].При попытке преодоления резистентности к антиагрегантам в некоторыхисследованиях в качестве нагрузочной дозы использовалось 600 и 900 мгклопидогреля.
Так в исследовании ARMIDA-2 и ALBION было выявленоположительное влияние 600 мг клопидогреля (по сравнению с 300 мг) приподготовке к коронарной ангиопластике на снижение уровня инфарктовмиокарда, развивающихся непосредственно во время проведения процедуры [86].В то же время исследовательская группа PRACTICAL не выявила влияния 600 мгклопидогреля на прогноз сердечно-сосудистых событий при доказанномдополнительном блокирующем влиянии на активность тромбоцитов, у пациентовс ИМбпST [103].Клеточные механизмы резистентности к клопидогрелю могут быть связаны синдивидуальнымиразличиямипорецепторамКоличествоP2Y12.этихрецепторов варьирует в зависимости от уровня АДФ или активации тромбоцитовчерезальтернативныепути.Определенноезначениевустойчивостикклопидогрелю отводится реактивности тромбоцитов, опосредованной ТХ-А2- иАДФ-путями.
Достаточный стимул для их агрегации (например, тромбин) насамом деле способен преодолеть блокаду этих путей. Кроме того, тромбоцитычеловека обладают различным ответом на агонисты типа АДФ, адреналин и др.[102]. Точно также тромбоциты демонстрируют меняющуюся чувствительность к30препарат-зависимому ингибированию[84].Дванебольшихисследования,посвященных использованию нагрузочной дозы клопидогреля в 300 мгнепосредственно после стентирования, показали высокую вариабельностьстепени чувствительности среди обследованных лиц [52]. Также была изученадлительностьвоздействияклопидогрелянаингибированиеактивноститромбоцитов, в результате было показано, что антитромботический эффектклопидогреляподдерживаетсянапротяжении5дней,однакоимеетсясущественный гетерогенный ответ на препарат [53].Впоследнеевремявсебольшевниманияуделяетсяисследованиюгенетических факторов, влияющих на резистентность к терапии клопидогрелем,и их значение в развитии сердечно-сосудистых осложнений на фоне приемаантиагрегантных препаратов.1.4.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
