Диссертация (1140195), страница 8
Текст из файла (страница 8)
Исходная АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов упациентов с различными нозологическими формами53Рисунок 10. Исходная АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитовзависимости от полавРисунок 11. Исходная АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов истепень АГ54Рисунок 12. Исходная АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов и статускуренияРисунок 13. Исходная АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов и массатела55Рисунок 14. Исходная АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов инарушения углеводного обменаПри анализе взаимосвязи различных факторов с показателем АДФ-агрегациитромбоцитов через 7 дней постоянного приема клопидогреля было выявлено, чтоона достоверно связана с нозологической формой пациентов при поступлении.Так, ниже всего уровень агрегации был у пациентов с ИМбпST и нестабильнойстенокардией, затем – пациенты с ИМспST и самый высокий уровень оказался упациентов с мультифокальным атеросклеротическим поражением артерий,p<0,001 (рисунок 15).Не выявлено взаимосвязи пола, степени артериальной гипертонии, статусакурения и массы тела с показателем АДФ-агрегации тромбоцитов через 7 днейприема клопидогреля (рисунок 16,17,18, 19).АДФ-агрегации тромбоцитов через 7 днейтерапии клопидогрелем, %56АДФ-агрегация тромбоцитов через 7 днейтерапии клопидогрелем, %Рисунок 15.
Зависимость АДФ- индуцированной агрегации тромбоцитов через7 дней терапии клопидогрелем и нозологической формы пациентовРисунок 16. Зависимость АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов через7 дней терапии клопидогрелем от полаАДФ-агрегация тромбоцитов через 7 днейтерапии клопидогрелем, %57АДФ-агрегация тромбоцитов через 7 днейтерапии клопидогрелем, %Рисунок 17. Зависимость АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов через7 дней терапии клопидогрелем от степени АГРисунок 18. Зависимость АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов через7 дней терапии клопидогрелем от статуса куренияАДФ-агрегация тромбоцитов через 7 днейтерапии клопидогрелем, %58Рисунок 19.
Зависимость АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов через7 дней терапии клопидогрелем с массой телаНа рисунке 20 видно, что АДФ-агрегация через 7 дней приема клопидогрелязависит от статуса углеводного обмена. Пациенты, страдающие сахарнымдиабетом 1-го и 2-го типов, имели достоверно более высокий уровень АДФ-АДФ-агрегация тромбоцитов через 7 днейтерапии клопидогрелем, %агрегации, чем пациенты с нормальным углеводным обменом, p=0,001.Рисунок 20. Зависимость АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов через7 дней терапии клопидогрелем со статус углеводного обмена59Количество факторов риска развития ИБС не связано ни с уровнем исходнойАДФ-агрегации тромбоцитов (рисунок 21), ни с агрегацией через 7 дней приемаИсходная АДФ-агрегации тромбоцитов, %клопидогреля (рисунок 22).АДФ-агрегация тромбоцитов через 7 днейтерапии клопидогрелем, %Рисунок 21.
Исходная АДФ-индуцированная агрегация и факторы риска ИБСРисунок 22. АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов через 7 днейтерапии клопидогрелем и факторы риска ИБС603.2. ОЦЕНКА СВЯЗИ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ С РЕЗИСТЕНТНОСТЬЮК КЛОПИДОГРЕЛЮСогласно принятому критерию резистентности выявлено 65 (26%) пациентов,резистентных к терапии клопидогрелем.Остаточная реактивность тромбоцитов в различных подгруппах не зависит отпервоначальнойдозыклопидогреля:600(причрескожныхкоронарныхвмешательствах), 300 или 75 мг.
Прием аторвастатина (p=0,4) и омепразола(p=0,3) не оказывает влияния на эффективность антиагрегантной терапии.Кроме того, такие показатели как пол, статус курения, масса тела и количествофакторов риска развития ИБС также не связаны с остаточной реактивностьюОтношение АДФ-агрегации тромбоцитов через7 дней терапии к исходному значению, %тромбоцитов (рисунок 23, 24, 25, 26).Рисунок 23. Зависимость резистентности к терапии клопидогрелем от полаПри анализе взаимосвязи статуса курения с резистентностью к терапииклопидогрелем не получено достоверного влияния в различных группах (таблица6).
Так, среди некурящих 25,8%и курящих пациентов 25% оказались61резистентными, и несколько больше (31,8%) – среди пациентов, бросившихтабакокурение в прошлом, p=0,8.Таблица 6.Статус курения и резистентность к клопидогрелюСтатускуренияСредняя АДФагрегацияЧисло больныхКоличество (доля)резистентных, nНекурящие32,24±21,0212432 (25,8%)Курящие32,19±22,0910426 (25%)Бросили30,00±24,1227 (31,8%)Всего32,02±21,625065 (26%)При попытке объединить пациентов в две группы: некурящие и курящие вОтношение АДФ-агрегации тромбоцитов через7 дней терапии к исходному значению, %настоящий момент, также не было получено достоверного различия (рисунок 24).Рисунок 24. Резистентность к терапии клопидогрелем и статус куренияОтношение АДФ-агрегации тромбоцитов через7 дней терапии к исходному значению, %62Отношение АДФ-агрегации тромбоцитов через7 дней терапии к исходному значению, %Рисунок 25.
Резистентность к терапии клопидогрелем и масса телаРисунок 26. Резистентность к терапии клопидогрелем и факторы рискаразвития ИБСАналогичноспоказателемАДФ-агрегацииклопидогрелем, нами была получена взаимосвязьчерез7днейтерапиинозологической формыпациентов с резистентностью к клопидогрелю (таблица 7). Среди пациентов с63ИМбпST или нестабильной стенокардией 15,5% оказались резистентными ктерапии, с ИМспST – 30,9% и с МФА – 47,6%, p<0,05.Таким образом, уотносительно стабильных пациентов с МФА выявлена высокая остаточнаяреактивность тромбоцитов на фоне антиагрегантной терапии, при сравнении спациентами с ОКС (рисунок 27).Таблица 7.Нозология и резистентность к клопидогрелюСредняя АДФ-ЧислобольныхКоличество (доля)форма пациентовагрегацияИМбпST/НС38,27±20,210316 (15,5%)ИМспST28,82±21,312639 (30,9%)МФА20,62±22,62110 (47,6%)Всего32,02±21,625065 (26%)резистентных, nОтношение АДФ-агрегации тромбоцитов через7 дней терапии к исходному значению, %НозологическаяРисунок 27.
Резистентность к терапии клопидогрелем и нозология64Статус углеводного обмена также взаимосвязан с чувствительностью ктерапии клопидогрелем (таблица 8 и рисунок 28): среди пациентов без СДтолько 19,6% оказались резистентными, в то время как, среди пациентов,страдающих СД 1-го и 2-го типов - 40,3%, p<0,001.Таблица 8.Статус углеводного обмена и резистентностьСредняя АДФ-ЧислобольныхКоличество (доля)обменаагрегацияБез диабета35,58±20,717334 (19,6%)СД 2го типа24,67±21,67731 (40,3%)Всего32,02±21,625065 (26%)резистентных, nОтношение АДФ-агрегации тромбоцитов через7 дней терапии к исходному значению, %Статус углеводногоРисунок 28. Резистентность к терапии клопидогрелем и статус углеводногообмена653.3.ОЦЕНКАСВЯЗИПОЛИМОРФИЗМАГЕНОВСРЕЗИСТЕНТНОСТЬЮ К ТЕРАПИИ КЛОПИДОГРЕЛЕМБылиизученыполиморфизмыгенов,участвующихвовсасыванииклопидогреля (ABCB1), метаболизме (CYP2C9 и CYP2C19), рецепторнойчувствительности P2Y12 и ген тромбоксан-синтетазы (TBXAS1).Выявленараспространенность вышеперечисленных генов и влияние их полиморфизмов наостаточную реактивность тромбоцитов на фоне приема клопидогреля и рисквозникновения сердечно-сосудистых событий.3.3.1.ОЦЕНКАСВЯЗИТРАНСПОРТНОГОГЕНАABCB1СРЕЗИСТЕНТНОСТЬЮВ исследуемой популяции пациентов проанализированы частоты CC, CT и TTгенотипов ABCB1 гена.
CC генотип выявлен у 51 (20,4%) пациента, CT у 121(48,4%) и TT у 78 (31,2%). Не выявлено достоверной взаимосвязи различныхгенотипов транспортного гена с показателем исходной агрегации, агрегациейчерез 7 дней и резистентностью к терапии клопидогрелем (рисунок 29, 30 и 31).Рисунок 29. Исходная АДФ-агрегация тромбоцитов и генотип ABCB1 генаАДФ-агрегация тромбоцитов через 7 днейтерапии клопидогрелем, %66Отношение АДФ-агрегации тромбоцитов через7 дней терапии к исходному значению, %Рисунок 30. АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов через 7 днейтерапии клопидогрелем и генотип ABCB1 генаРисунок 31. Резистентность к терапии клопидогрелем и генотип ABCB1 гена673.3.2. ОЦЕНКА СВЯЗИ ГЕНОВ СИСТЕМЫ ЦИТОХРОМА Р-450: CYP2C9И CYP2C19 С РЕЗИСТЕНТНОСТЬЮСреди пациентов, включенных в исследование у большинства (68,4%) выявлен*1\*1вариантCYP2C9гена,остальныевариантыбылираспределенынеравномерно (таблица 9).Таблица 9.Распространенность различных генотипов CYP2C9 генаГенотип CYP2C9 генаКоличество (доля) пациентов, n*1\*1171 (68,4%)*1\*249 (19,6%)*1\*323 (9,2%)\*2, \*32 (0,8%)*2\*24 (1,6%)*3\*31 (0,4%)Согласно исследованиям, проведенным ранее известно, что в отношениивлияния на АДФ-агрегацию *1\*2, *1\*3, \*2 - \*3, *2\*2 и *3 \*3 варианты могутбыть объединены как аллели с утратой функции CYP2C9 гена.
Таким образом,генотипы у наших пациентов были распределены следующим образом: 171(68,4%) пациент с *1\*1 «диким типом» и 79 (31,6%) пациентов с аллелем сутратой функции.Не выявлено взаимосвязи различных генотипов CYP2C9 гена с показателемисходной АДФ-агрегации, агрегацией через 7 дней и резистентностью к терапииклопидогрелем (рисунок 32, 33 и 34).Исходная АДФ-агрегация тромбоцитов, %68АДФ-агрегация тромбоцитов через 7 днейтерапии клопидогрелем, %Рисунок 32. Исходная АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов игенотип CYP2C9 генаРисунок 33. АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитовтерапии клопидогрелем и генотип CYP2C9 геначерез 7 днейОтношение АДФ-агрегации тромбоцитов через7 дней терапии к исходному значению, %69Рисунок 34. Резистентность к клопидогрелю и генотип CYP2C9 гена«Медленный вариант» или AA генотип CYP2C19*2 цитохрома P-450 выявлену 9 (3,6%) пациентов, GA у 51 (21,7%) и GG у 186 (74,7%).
АА генотип CYP2C19гена достоверно (p<0,05) связан с показателем АДФ-агрегации через 7 днейтерапии клопидогрелем (рисунок 36). При этом не выявлена зависимость междуразличными генотипами CYP2C19 гена и показателем исходной агрегации ивозникновением резистентности (рисунок 35 и 37).Исходная АДФ-агрегация тромбоцитов, %70АДФ-агрегация тромбоцитов через 7 днейтерапии клопидогрелем, %Рисунок 35. Исходная АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов игенотип CYP2C19 генаРисунок 36.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
