Диссертация (1140189), страница 4
Текст из файла (страница 4)
1) [211, 212, 215, 232, 251, 279]. Эндокриноциты происходятнепосредственно из мультипотентных стволовых клеток эндодермы, дифференцирующихся в нейроген-3 экспрессирующие клетки-предшественники [137].Рис. 1. Схема процессов дифференцировки клеток желез слизистой оболочке железы(Han, M. E. Gastric stem cell sand gastric cancer stem cells / M. E. Han, S. O. Oh // Anatomy &Cell Biology. – 2013. – Vol. 46, №.
1. – Р. 8–18)20При длительно существующем хроническом воспалительном процессе вСОЖ происходит разбалансировка нормальной клеточной дифференцировки.Когда желудочный эпителий начинает экспрессировать интестинальный фактор транскрипции CDX2 возникает кишечная метаплазия [93, 96].Патологический процесс сопровождается экспрессией в главных клетках SPEM (spasmolytic polypeptide expressing metaplasia), и они трансдифференцируются обратно в шеечные мукоциты [87, 226, 229, 285]. Это приводитк «антрализации» фундальных желез, то есть формируется «пилорическаяметаплазия»[153, 292].В соответствии с общепринятыми представлениями морфогенез изменений СОЖ при хроническом гастрите у взрослых подчиняется определеннымзакономерностям. Первоначально под влиянием Нр формируется поверхностное воспаление в антральной области желудка [22, 150]. Пилорические железы повреждаются цитокинами воспалительного инфильтрата, возникает дисбаланс процессов пролиферации и апоптоза эпителиоцитов, вследствие чегоих абсолютное число постепенно снижается, уменьшается также объем специализированных клеток с замещением части из них метаплазированным эпителием.
Таким образом, поверхностный антрум-гастрит трансформируетсяв атрофический [89, 103, 151, 183, 250].Длительная колонизация антрального отдела Hр вызывает индукциюгипергастринемии сигнальными молекулами инфекта и воспалительными цитокинами, что через годы приводит к истощению функции париетальных клеток в теле желудка. Следствием этого является уменьшение выработки соляной кислоты, что увеличивает рН в СОЖ [130, 155, 164]. Гипоацидность способствует миграции Нр в тело желудка. Колонизация его слизистой оболочкивызывает воспаление и формируется хронический гастрит тела [198].Гибель париетальных клеток за счет апоптоза, индуцированного цитокинами воспалительного инфильтрата, приводит к еще большему снижениюсекреции соляной кислоты и возрастанию рН, что может являться триггеромэкспрессии кишечного фактора транскрипции CDX-2 в желудочном эпителии.21Параллельно в качестве ответной реакции на его повреждение происходит повышение экспрессии желудочного фактора транскрипции – Shh – в покровноямочном эпителии и появление экспрессирующих его муцинопродуцирующихклеток в зонах пилорической метаплазии тела желудка.
Пилорическая метаплазия также характеризуется широким распространением в фундальныхжелезах желудочного муцина – MUC6 [36, 199, 264].CDX-2 появляется в клетках генеративных зон СОЖ тела желудка, гдевозникает кишечная метаплазия. Формируется мультифокальный атрофический гастрит, при котором участки метапластической атрофии захватываютантральный отдел и тело желудка.
На этой стадии ХГ фенотип СОЖ имеетхарактеристики гастроинтестинального (неполная кишечная метаплазия).Бокаловидные клетки содержат преимущественно сиаломуцины и располагаются между цилиндрическими клетками, в слизи которых гистохимическиопределяются сиало- или нейтральные муцины [6].1.2. Современные представления об атрофическом процессев слизистой оболочке желудкаАтрофия СОЖ является одной из наиболее актуальных проблем гастроэнтерологии. Это связано в первую очередь с тем, что ее появление значительно повышает риск развития аденокарциномы желудка [74, 81, 136, 138,172, 204, 205, 249, 313, 324, 326].Согласно классической концепции P.
Correa, канцерогенез в этом органепредставляет собой последовательность событий (так называемый каскадКарреа), важнейшими из которых считаются атрофия СОЖ и кишечная метаплазия [97, 98]. Еще в конце прошлого столетия было показано, что у больныхс мультифокальным атрофическим гастритом независимо от наличия илиотсутствия текущей Нр-инфекции риск развития рака желудка по сравнению сгруппой лиц, имеющих здоровую СОЖ, повышается в 90 раз [6, 138, 152, 262].22Несмотря на то что исследованию атрофического процесса СОЖ посвящено огромное число работ, очень многие теоретические и практические аспекты данной проблемы остаются нерешенными.
Атрофический гастрит у детей и подростков можно считать одним наиболее дискуссионных вопросовпедиатрической гастроэнтерологии [62, 67, 68, 86, 171].В последнее время даже само определение атрофии применительнок СОЖ подвергается переосмыслению. В 1997 году R. Genta предложил считать ее критериями необратимую утрату желез желудка с замещением ихфиброзной тканью или метаплазированным эпителием [148]. Если указанныепризнаки отсутствуют, но в гастробиоптате на фоне воспаления обнаруживается малое количество желез, то о наличии или отсутствии атрофии можносудить по результатам повторной биопсии, но не ранее, чем через 6 месяцевпосле эрадикации Нр или отмены нестероидных противовоспалительных препаратов [6].Некоторые морфологи в качестве признаков атрофии рассматриваютуменьшение толщины СОЖ, снижение глубины желез, ямок и шеек, высотыповерхностного эпителия.
Так, Ю. А. Лысиков и др. (2006) предлагают называть указанные изменения «макроатрофией», под которой понимают ситуации, когда она выявляется при ультразвуковом и эндоскопическом обследовании пациента [28]. Однако перечисленные особенности строения СОЖ немогут быть признаны надежными критериями развития в ней атрофическогопроцесса. Основная причина этого – крайняя степень вариабельности морфологии СОЖ и отсутствие каких-либо четких нормативов ее показателей.
Так,в приведенной выше работе авторы указывают, что даже толщина СОЖ в телеколеблется в очень широких пределах (от 350 до 1100 мкм). Это же относитсяк протяженности зоны слизистого эпителия как в антруме (200–500 мкм),так и в фундальной области (100–300 мкм), а также к глубине пилорических и фундальных желез (соответственно 50–250 и 200–800 мкм).
Значительно разнится у отдельных лиц и общее количество желез в некоторых областях СОЖ.23Истончение СОЖ также не является обязательным признаком атрофии,так как в условиях патологии может происходить замещение специализированных клеток более примитивными, в том числе вырабатывающими слизь.В этих условиях размеры самих желез могут не только не уменьшаться, нодаже возрастать [3, 6].Из всего изложенного выше можно сделать заключение о том, что данные признаки, даже при использовании морфометрии СОЖ, не могут бытьрассмотрены в качестве надежных диагностических критериев атрофии, особенно если отсутствует динамический контроль с применением повторнойгастробиопсии. Это объясняется тем, что вне зависимости от механизма повреждения СОЖ она может регенерировать и полностью восстановить своюпервоначальную структуру [101, 147, 227].Воспалительный процесс в СОЖ сопровождается появлением смешаннойклеточной инфильтрации, которая в сочетании с отеком приводит к раздвиганию желудочных желез, имитируя снижение их количества в препарате, а следовательно, наличие атрофии.
При динамическом наблюдении с повторнымгистологическим исследованием гастробиоптатов в случае уменьшения активности процесса указанные изменения подвергаются обратному развитию. Такиеситуации могут быть причиной ошибочного заключения. Поэтому в специальной литературе для описания данной морфологической картины используютсятермины «неопределенной» или «ложной» атрофии [3, 6, 44, 45].Очень важным дополнением к дефиниции «атрофия» является то, что, всоответствии с современными представлениями, атрофический процесс можеткасаться одного вида специализированных клеток без явной деструкциижелез.
Классическими примерами является избирательное поражение обкладочных клеток при аутоиммунном гастрите, когда аутоантитела, фиксируясьна их поверхности, повреждают последние [75]. Возможность селективногоэффекта в отношении данной клеточной популяции получена в экспериментепри использовании метода фармакологической абляции [59, 220].24Гибель специализированных клеток характерна для тяжелого длительнотекущего воспалительного процесса в СОЖ, ассоциированного с Нр. Данныйинфект продуцирует ряд факторов, активирующих нейтрофилы, в результатечего выделяются протеазы, разрушающие гландулоциты и стволовые клеткипредшественники [107, 157, 176, 178, 180, 182, 192, 238, 258, 319, 332]. В фундальных железах прежде всего уменьшается число главных, значительно позже – и париетальных клеток (ПК).
Меняется микроархитектоника клеточныхультраструктур, в частности, зимогенные гранулы располагаются не толькосуправентрикулярно, но и под ядрами [4]. Это может сопровождаться секрецией белка как в просвет железы, так и через базальную мембрану в собственную пластинку СОЖ. Кроме того, как уже указывалось, разрушение ПК могутобеспечивать и аутоантитела, продуцируемые иммунной системой организма,которые связываются с эпитопами протонного насоса [139, 167, 261].Таким образом, исследование клеточного состава фундальных и пилорических желез, особенно в динамике, может оказаться весьма информативным в диагностике атрофии.Слизистая оболочка всего пищеварительного тракта, в том числе желудка, относится к тканям с очень высоким уровнем клеточного обновления.
Прилюбых повреждениях СОЖ в ней активируется пролиферация, что приводитк восстановлению структуры желез. В тех случаях, когда регенерация не может ее обеспечить, место специализированной ткани занимают экстрацеллюлярный матрикс или фибробласты. Подобная картина необратимой утратыжелез соответствует истинной атрофии в ее классическом понимании. Показано, что при атрофическом гастрите у взрослых на фоне редукции высокодифференцированных гландулоцитов при гистологическом исследованииобнаруживаются стромальные изменения. Они выражаются гиперплазиейретикулярных, в меньшей степени эластических волокон, разрастанием гладкомышечных элементов в базальной части СОЖ [132, 176, 207, 240, 311].Другой путь развития СОЖ при утрате части специализированных клеток – образование на их месте метаплазированного эпителия, что отражаеткачественную сторону атрофии.25Под метаплазией СОЖ понимают замещение эпителия не свойственными ему в норме клетками [88, 96, 138, 325].Кишечная метаплазия (КМ) заключается в появлении на месте желудочных клеток кишечного эпителия.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
