Диссертация (1140189), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Основными составляющими этогопроцесса служат пролиферация, дифференцировка и миграция клеток, а такжереструктуризация стромы и ангиогенез [6].Пролиферация представляет собой увеличение количества клеток в ткани, тогда как дифференцировка – это прогрессивное возрастание их разнородности, обусловливающее выполнение специализированных функций.В процессе физиологической регенерации в СОЖ постоянно осуществляется перемещение эпителиальных клеток (миграция), в ходе которого изменяется их степеньдифференцировки.
Обязательной составляющей репаративной регенерации в СОЖ является перестройка клеточного состава, компонентов межклеточного матрикса и собственной пластинки.15Сложнейшие процессы пролиферации и дифференцировки определяются понятием «клеточный путь», под которым понимают постепенную трансформацию родоначальной клетки в специализированную, предназначеннуюдля выполнения конкретной функции.Дифференцировка клеток не является следствием коренных измененийих генома, а определяется физико-химическими факторами, влияющими нанего.
Это подтверждается тем, что разобщенные клетки, изолированные другот друга invitro, не способны к дифференцировке. Происходит открытие одних генов и закрытие других, что осуществляется путем связывания нитейДНК белками гистонового типа. Именно процесс такого поэтапного блокирования и разблокирования генов служит основой механизма дифференцировки.Ее регуляция осуществляется путем индукции, то есть влияния внешних факторов и клеток друг на друга [45, 234].В настоящее время достаточно подробно исследованы гуморальные механизмы обновления в СОЖ, осуществляемые при взаимодействии гастрина исоматостатина [160, 252].Известно, что гастрин, синтезируемый в G-клетках, стимулирует митотическую активность клеток-предшественников фундальных желез, усиливаяв них синтез ДНК [79, 116]. В последние годы показано, что гастрин увеличивает экспрессию фактора Shh (sonic hedgehog) на стволовых клетках, контролируя их деление [162, 206, 256, 282, 307].
Поэтому гиперпродукция гастринав условиях патологии, как правило, ассоциируется с гиперпластическим процессом в эпителии СОЖ [61, 69, 124].Соматостатин, продуцируемый D-клетками, не оказывает непосредственного влияния на пролиферативные процессы. Однако он обладает способностью подавлять секрецию гастрина, а также других факторов, усиливающихклеточное обновление в СОЖ. С другой стороны, блокировка пролиферациипод влиянием соматостатина, удлиняя фазу покоя (G0) митотического цикла,создает благоприятные условия для дифференцировки [236].16Описаны и другие регуляторы регенерации в СОЖ.
Важнейшими из нихявляются эпидермальный (EGF), трансформирующий α (TGF-α) и инсулиноподобный (IGF) факторы роста. Все эти вещества усиливают пролиферацию.Трансформирующий фактор роста β (TGF-β), напротив, ингибирует ее, носпособствует дифференцировке. Фактор роста кератиноцитов (KGF) стимулирует оба этих процесса [58, 308, 331].Установлено, что TGF-α выявляется на мембранах тубуловезикул париетальных и цитомембранах главных клеток. Он подавляет секрецию солянойкислоты, а также является сильным митогеном. Следовательно, присутствиев СОЖ достаточного количества зрелых обкладочных клеток служит необходимым условием клеточного обновления, а снижение их числа или блокирование функции приводит к его нарушению [92, 208]. Кроме этого, TGF-αи EGF способствуют ангиогенезу, что улучшает микрогемоциркуляциюи трофику тканей.
В то же время усиление экспрессии указанных факторовроста наблюдается и при раке желудка. В этих случаях TGF-α и EGF повышают восприимчивость атипичных клеток к пролиферативным стимулам, чтоусиливает опухолевый рост. TGF-α снижает экспрессию Shh [123, 312].Активация фибробластов собственной пластинки СОЖ сопровождаетсяувеличением синтеза ими фактора роста гепатоцитов (HGF), который обладает митогенным действием и способствует миграции клеток.В последние годы были описаны новые регуляторы клеточного обновления – трефоиловые пептиды.
Такое название они получили благодарясвоеобразному трехлопастному строению молекул. Их пространственнаяструктура представляет собой три петли, состоящие из полипептидныхцепей, соединенных дисульфидными мостиками. Трефоилы продуцируютсяслизеобразующими клетками СОЖ и кишечника. Установлено что в условиях патологии (например, при язвенном дефекте) их синтез многократно возрастает [248, 294, 331].В процессах клеточной дифференцировки участвуют так называемыеспазмолитические полипептиды (TFF1 и TFF2).17Все трефоиловые пептиды существенно замедляют рост опухолевыхклеток и очень устойчивы к действию пищеварительных соков.
Это позволяетим оказывать регуляторное воздействие при нахождении в просвете желудочно-кишечного тракта [177, 200, 293, 330].Считается, что комбинированное действие факторов роста и трефоиловоптимизирует регенерацию за счет уменьшения пролиферативного компонента [190].Необходимым условием нормальной жизнедеятельности СОЖ являетсяпроцесс, противоположный пролиферации – апоптоз. В настоящее времядостаточно подробно описаны его фазы (ранняя, промежуточная и поздняя)в течение которых последовательно происходит уменьшение размеров клеткивследствие дегидратации, нарушается проницаемость цитомембраны, фрагментация ДНК, увеличивается внутриклеточная концентрация катионовкальция, понижается рН и, в конечном итоге, формируются апоптозные тельца [3]. Апоптоз следует рассматривать в качестве «универсального механизмадля поддержания фенотипической однородности в многоклеточных организмах» [4].
Действительно, нарушение этого процесса может привести к тому,что организм не сможет эффективно элиминировать поврежденные или мутирующие клетки.Апоптоз регулируется геном-супрессором р53, который кодирует синтезодноименного белка. Он подавляет пролиферацию и индуцирует клеточнуюгибель в случаях обнаружения повреждений ДНК в фазе G2 митотическогоцикла. Однако в условиях патологии (например, при раке желудка) мутации вгене р53 приводят к прямо противоположному эффекту, приводящему к опухолевому росту [159, 241, 247, 277].Для осуществления своих функций ген р53 взаимодействует с генамисемейства bcl, белковые продукты которых оказывают противоположное воздействие на апоптоз и пролиферацию. Протеин bcl-2 подавляет апоптоз, блокируя кальциевые каналы клеточных мембран, но усиливает пролиферациюи дифференцировку.
Другие гены (Bax, bclXS), напротив, увеличивают апоп-18тоз и тормозят процессы клеточного обновления. Таким образом осуществляется равновесие между ними [46, 194].В межклеточном веществе есть компоненты, оказывающие влияние наклеточную кинетику: замедляя ее, создают условия для дифференцировки (Екадгерин, коллаген ІV) [111].В СОЖ имеются специальные генеративные зоны, расположенные в перешейках желез.
Часть новообразованных клеток мигрирует в сторону просветажелудка (время миграции – около 3 суток), формируя ямочный и поверхностный эпителий. Специализированные клетки направляются в область дна желез,имеют несколько направлений дифференцировки (так называемых клеточныхлиний), их миграция продолжается от 14 до 200 суток [211, 301, 305].Признаки функциональной специализации эпителиоцитов возникают помере их продвижения к базальным отделам железы. В первую очередь (уже вобласти шеечных отделов) проявляются фенотипические черты париетальных(обкладочных) клеток (ПК). По мере продвижения в них обнаруживаютсяпризнаки инволюции, которая в конечном итоге заканчивается элиминацией впросвет железы либо деструкцией с последующим фагоцитозом в собственнойпластинке.
Время обновления эндокриноцитов составляет в среднем 60 суток.Для трех основных пулов (главные, париетальные, эндокринные клетки) существуют предшественники и линии дифференцировки, которые регулируется различными факторами [76, 268].Обсуждается опосредованное влияние париетальных клеток на уменьшение популяции шеечных мукоцитов (добавочных) и главных клеток. Это связывают со снижением экспрессии фактора Shh на мембранах ПК [214, 223, 314].Большой интерес представляет влияние Нelicobacte рylori (Нр) на процессы клеточного обновления в СОЖ. Показано, что инфекция стимулирует гиперпродукцию гастрина [63, 110, 113, 158, 181, 193]. Непосредственное воздействиеНр на эпителий СОЖ проявляется усилением апоптоза.
Нейтрофильная инфильтрация, которую вызывает Нр, равно как и жизнедеятельность этого мик-19роорганизма, приводят к синтезу активных форм кислорода, которые повреждают ДНК, что рассматривается как фактор канцерогенеза [22, 106, 243].Исследования последних лет существенно дополнили информацию омеханизмах самообновления СОЖ как в нормальных условиях, так и при ееповреждениях. Доказано существование мультипотентных стволовых клетокLgr5, локализованных в основании антральных и кардиальных желез СОЖ.Они ответственны за долгосрочное обновление эпителия, делятся и мигрируют в перешеек, где дифференцируются в мультипотентные безгранульныеклетки-предшественники. Канцерогенез сопровождается значительным расширением их популяции [60, 76, 77, 219, 221, 310].Выделяют три группы предшественников, которые мигрируют из перешейка железы: prepit cells, preneck cells и preparietal cells. Они окончательно дифференцируются соответственно в поверхностные, шеечные мукоциты и париетальные клетки (рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
