Диссертация (1140062), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Тот или иной эффект зависит от нескольких факторов: наличие иных активных форм кислорода,уровень самого оксида азота, биохимического потенциала клетки и уровня ееразвития. В малых концентрациях оксид азота замедляет адгезию и миграцию лейкоцитов, синтез цитокинов, а так же замедляет экспрессию адгезивных молекул. В больших же концентрациях он, взаимодействуя с воспалительными медиаторами, проявляет цитотоксическое действие.
Ещѐ однойособенностью оксида азота является его участие в метаболизме арахидоновой кислоты, путем запуска действия фосфолипазы А2, тем самым потенцируя выделение из фосфолипидов клеточной мембраны арахидоновой кислоты, а затем и выработку ее активных воспалительных метаболитов [31, 115,141,211].Инфекционно-воспалительный процесс в паренхиме почек ведет к дисбалансу между индуцибельной и конституционной звеньями продукции оксида азота, который реализуется увеличением реактивности индуцибельной30формы оксида азота синтетазы, совместно с потерей эндотелиальной азотсинтетазы.
Сверхбыстрое, происходящее при оксидантном стрессе, превращение произведенного индуцибельного азота в пероксинитрит ведет к утратеантиагрегационных и сосудорасширяющих свойств азота, а так же индуцирует нитрозависимый стресс. В конечном итоге оксида азота выступает как цитостатик. В итоге все это еще более способствует развитию деструктивногопроцесса в почечной ткани [62, 121, 196, 79].Изначальным звеном, запускающим свободнорадикальное окисление,является синтез анион-супероксид-радикала, который взаимодействуя с липидной структурой мембраны клетки, вырабатывает перекисные соединения.В реакции свободнорадикального окисления вступают все составляющие части клетки: углеводы, аминокислоты, белки, но, в большей степени, ненасыщенные жирные кислоты.
Из-за этого процесс стал называться «перекиснымокислением липидов». Окисление жирных кислот входящих в состав фосфолипидов протекает по свободнорадикальному пути. Результатом этого является образование неустойчивых гидроксиперекисей фосфолопидов, которыезатем самостоятельно распадаются, это характеризует перекисное окислениекак многоуровневый и разветвленный процесс. Скорость окисления напрямую зависит от жирокислотного состава мембран, металлосодержащих соединений разной валентности и структуры липидного слоя.
Основываясь насубклеточном составе мембран, при одинаковых условиях, более высокой активности окисления подвержены мембраны эритроцитов, липиды мембрансыворотки крови и плазм, а так же липиды в мембране митохондрий. Причем это путь липидного окисления протекает не только в мембранах почечных структур и эритроцитов, но и других не только клеточных, но и внутриклеточных структурах, имеющих мембраны, такие как лизосомы, эндоплазматический ретикулум, митохондрии и другие. [74, 110, 134, 43].При постепенном истощении полиненасыщенных липидов, синтезируются различные молекулярные вещества, которые способны изменять химические и физические свойства биологических мембран.
Диеновая конъюга31ция совместно с гидроперекисями действуют на первых этапах свободнорадикального окисления, тем самым они являются первичными продуктамисвободнорадикального окисления, а именно это кетодиены и диеновыеконъюгаты. В клетках с избыточным количеством диеновых конъюгат происходит ускоренное уменьшение функциональности сукцинатдегидрогеназы,лактатдегидрогеназы, различных микросомальных оксигеназ, цитохромоксидазы, аденилатциклазы, глутаматдекарбоксилазы и АТФ-азы. Что касаетсяпервичных продуктов при свободнорадикальном окислении белковых молекул, то здесь это аминокислотные остатки. Липидные перекиси являютсялегко разрушающимися веществами, что более выражено в реакциях с присутствием катализаторов, таких как ионы металлов, у которых переменнаявалентность, в результате чего образуются более стойкие вторичные продукты.
К таким продуктам относятся диальдегиды и альдегиды, особенно малоновый диальдегид, который синтезируется за счет окисления углеводородных остатков жирных кислот и липидов. Увеличение концентрации малонового диальдегида свидетельствует о чрезмерной активации свободнорадикального окисления, а снижение ниже нормы – о подавлении липидного обмена. По своей природе малоновый диальдегид высоко химически активныйи токсический агент.
Избыточное накопление малонового альдегида ведет засобой снижение функциональности глюкозо-6-фосфатазы, ацетилхолинэстеразы и многих АТФ-аз, в эритроцитах и эндоплазматическом ретикулуме.Продукты свободнорадикального окисления, которые имеют функциональные группы: кетонные, эпоксидные, альдегидные, карбоксильные, оказывают токсическое действие на живую клетку. Наибольшим разрушающимдействием при этом обладают димеры и мономеры метил и этилолеата. Причрезмерной активности процессов свободнорадикального окисления белков илипидов, когда объектом окисления становятся огромное количество фосфолипидов мембран, и при этом значительно уменьшается количество непредельных фосфолипидов, интегральные белковые структуры оказываются«вмороженными» в твердую матрицу мембраны клетки. После чего меняется32конформационная активность цепи полипептидов, которая нужна при нормальной деятельности ферментативного звена, рецепторов и других функцийклетки.
Результатом этих действий является торможение комплекса Ca2+АТФ, а затем и удалением кальция из клетки, где и происходит их травматическое действие. Результатом активации свободнорадикального окисленияявляется скопление окисленных фосфолипидов, которые способны образовывать перекисные кластеры, а это ведет к появлению гидрофильных пор вмембране с гидрофобной областью, и усилением ее проницаемости для различных ионов, а особенно для ионов кальция.
Дальнейший процесс роста перекисных кластеров и продуктов окисления служит разделением и гибельюбиомембраны.Вторичные продукты окисления липидов и белков, а так же диальдегиды, способны взаимодействовать с азот-концевыми частями аминокислот ифосфолипидов, в результате этого появляются светящиеся конъюгированныесоединения - основания Шиффа. Это наиболее стабильные продукты реакциисвободнорадикального окисления, их удаление из организма происходит сочень медленной скоростью, следствием этого происходит их накопление втканях органа. Эти основания по своей молекулярной структуре липопротеидные комплексы, входящие в состав липофусцина, и несут в себе мощнуюспособность вступать в реакции, генерировать межмолекулярные сшивания ипринимать участие в реакциях поликонденсации и полимеризации.
В итогебиологические мембраны теряют свои природные характеристики, а увеличение оснований Шиффа является показателем, характеризующим хронизацию процессов избыточной активации свободнорадикального окисления[108, 148, 212].Из-за пероксидации липидов перестраивается химические и физические свойства структур мембран, в основном это фосфолипиды и белки. Результатом этого является уменьшение проницаемости мембраны, нарушениеионного транспорта, а также ухудшение активности ферментов в клетке.
Далее подавляется функция натрий-калиевого насоса, а также снижается элек33трический потенциал фосфолипидов мембраны. Результатом этого являетсянарушение процессов окисления в клетках и снижение метаболизма в этихклетках. Сам процесс пероксидации ведет к истощению антиоксидантов вовсем организме, а не только в пораженном органе [30, 50, 80, 144].Активированные процессы липопероксидации замедляют активностьферментов, патологически влияют на агрегацию тромбоцитов, изменяютреологические свойства крови, нарушают синтез молекул ДНК, а также вызывают и другие негативные последствия.
Активированные при окислении илипопероксидации свободные радикалы губительно действуют на микроструктуру клеток и ДНК, выводя из строя действие ферментов. Когда женаступает избыток свободных радикалов, негативные изменения возникаютво многих жизненно важных клеточных структурах [56, 58, 191, 202].Процесс липопероксидации еще носит название свободно-радикальнойаутоагрессии и является главным фактором разрушения клеток во всех тканях и органах при любых воспалительных процессах, в том числе и приостром и хроническом пиелонефрите. В зарубежной литературе это носитназвание свободнорадикальная патология [174, 117].Для профилактики патологического действия и активирования механизмов липопероксидации применяют антиоксиданты.
Это ингибиторыокисления, специфически реагирующие с различными свободными радикалами, результатом чего служит создание сопряженных соединений, которымне присущи процессы аутоагрессии. Выделяют высокомолекулярные соединения или еще их называют ферментные, являющиеся катализаторами, к которым относятся белки, связывающие ионы железа и меди, например, супероксиддисмутаза, церулоплазмин, глутатионзависимые ферменты, каталаза идругие.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
