Диссертация (1140062), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Цельюлечения острого пиелонефрита должна быть профилактика сепсиса, сохранение органа и предотвращение рецидива заболевания [21, 25, 86,127].Именно методы определения уровня различных медиаторов воспаленияявляются наиболее многообещающими при диагностике острого пиелонефрита, для оценки его тяжести и сокращения сроков лечения. Дальнейшеедетальное и углубленное изучение иммунных механизмов даст возможностьпонять принципы течения болезни, а самое главное, улучшить возможностиее лечения. Только зная и понимая полностью все грани иммунопатогенезавоспалительного процесса, можно будет прогнозировать и влиять на развитие и исход болезни [11, 90].241.2.
Оксидантные нарушения у больных острым пиелонефритомДвадцатый век, а в особенности его вторая половина, отметился большим количеством открытий в области оксидантных нарушений при различных заболеваниях. Большие успехи в этих направлениях принадлежат нашимученым.
Огромный вклад внес лауреат Нобелевской премии Н.Н. Семенов,академики Арчакова В.И., Владимирова Ю.А; профессора Коган А.Х., Бурлакова Е.Б., Журавлева А.И. и другие. Началом послужило изучение обычных химических реакций, в результате чего и образовались частицы с нестабильной структурой – свободные радикалы. Выяснилось, что в живых системах, будь то растения или животные и даже человек, каждую секунду с определенной скоростью происходят важные для жизни свободнорадикальныереакции. Патология в этой обширной системе ведет к росту числа заболеваний и смерти населения.
На сегодняшний день это является перспективнойобластью знаний и в ней работает большое количество научных исследователей и практикующих врачей. Выходит в печать огромное количество научных работ, посвященных нарушениям оксидантного равновесия при различных болезнях.Урология не является исключением, и вместе с различными методамидиагностики пиелонефрита, в последнее время широкое внимание прикованок изменениям биохимических процессов в организме человека. Пиелонефрит,как и любое воспалительное заболевание, в своей основе имеет метаболические нарушения, так как при воспалении вырабатывается большое количество активных форм кислорода.
Одним из основных звеньев патогенеза, протекающих на молекулярном уровне, являются мембранопатологические механизмы, а особенно возникающий в очаге воспаления недостаток антиоксидантов, негативное действие процессов липопероксидации и разрушительноедействие внутриклеточных фосфолипаз.
Атака пиелонефрита, подразумеваетсобой изменения метаболизма в органе, что выражено окислительным стрессом, а далее дестабилизацией и разрушением клеточных мембран. Антибак25териальные препараты, используемые для лечения пиелонефрита, не толькодействуют на микроорганизмы, но и принимают участие в повреждении органа путем увеличения токсического действия свободнорадикального окисления, тем самым принося вместе с пользой и вред [5, 78, 143].Наличие активных форм кислорода является нормой для организма,доказано, что в определенных условиях они обладают патологическим действие на клетки почечной паренхимы. Иными словами высокомолекулярныевещества, такие как нуклеиновые кислоты, белки и липиды, подвергаютсяокислению.
Но существование антиоксидантной системы, а именно ее ферментативного и неферментативного звена, ограничивает их разрушительнуюсилу. В неферментативное звено входят низкомолекулярные гидрофильные игидрофобные соединения (аскорбиновая кислота, глутатион, α-токоферол,хелатирующие ионы меди и железа).
Их работа заключается в захвате свободных радикалов и затем замедления уже запущенной реакции синтеза новых радикалов, а также поглощения избыточной энергии, вырабатываемойэтими радикалами.Ферментативное же звено составляет каталаза, глутати-он-S-трансфераза, супероксиддисмутаза и глутатионпероксидаза. Их механизм действия заключается в дезактивации активных форм кислорода в менее патогенные радикалы, такие как перекись водорода. Итогом их работыстановится обычный кислород и вода. Самый начальный этап защиты находится под контролем супероксиддисмутазы, которая является главной составляющим антиоксидантной защиты, действуя путем ускорения реакциисупероксидного аниона. Затем каталаза и глутатионпероксидаза увеличиваютскорость окисление восстановленного глутатиона с присоединением одноймолекулы воды или липидного пероксида, при этом каталаза расщепляет перекись водорода до воды и кислорода.
В конце глутатионредуктаза увеличивает скорость восстановления дисульфидного глутатиона [18, 67, 107, 147,198].При остром пиелонефрите активные формы кислорода замедляют действие антиоксидантов. Все это может быть обусловлено и другими измене26ниями, а именно гликированием супероксиддисмутазы. Свободнорадикальное окисление ведет к уменьшению концентрации в паренхиме почек и вкрови больного витаминов С и Е, а также глутатиона [105, 139, 171].Изначально оксидантным стрессом называлось состояние, при которомвозникал дисбаланс с избыточным образованием активных форм кислорода.В настоящее время оксидантный стресс – это состояние, приводящее к повреждению клеток, которое заключается в различном соотношении оксидантов и антиоксидантов в биологической среде [46, 93, 94, 193].Активные формы кислородане повреждают клетку: они являютсяестественными продуктами, образующимися в митохондриях и цитоплазматических реакциях. Они всегда образуются первыми в реакциях и помогаютобразовываться другим радикалам.
В норме при контроле антиоксидантнойсистемы, при малой концентрации активные формы кислорода принимаютучастие в регулировании тонуса сосудов, в иммунной защите, а так же являются мессенджерами при передачи команд через мембрану клеток. Такжеони регулируют нормальный синтез лейкотриенов, простогландинов, тромбоксанов, простациклинов. Они вырабатывают хемоаттрактанты, тем самымусиливают протеолитическую белковую активность, что взывает прямое повреждающее и разрушающее действие на компоненты почечной ткани. Витоге активные формы кислорода принимают прямое участие в воспалении иходе иммунного ответа.Сам баланс между поступлением и удалением активных форм кислорода описывается в литературе как восстановительно-окислительное состояниеклеток.
Для поддержания жизнедеятельности и функционирования любыхклеток необходим баланс образования активных форм, нейтрализация и удаление продуктов окисления. Физиологической функцией активных формкислорода является поддержание микробоцидного состояния клетки [9, 17,63, 206].Вместе с цитокинами и другими компонентами системы иммунитета втечении воспалительного процесса в почках, в роли регуляторов выступают27активные формы кислорода. Более того, вместе с ними выбрасываются и цитокины, в основном провоспалительные, а это еще больше усиливает выработку оксидантов.
Активные формы кислорода, продуцируемые фагоцитамипри бактериальной инвазии, в норме действуют бактерицидно и запускаютфактор транскрипции, а это, в свою очередь, приводит к индукции различныхиммунных рецепторов и различных цитокинов. Множество исследований,проводимых в настоящее время, доказывают, что активные формы кислородаиграют значительную роль в патогенезе пиелонефрита [49,103,168,204].Уже накоплен значительный опыт, доказывающий немаловажную рольсвободнорадикального окисления при различных заболеваниях почек. Существует два вида источников свободных радикалов: экзогенный и эндогенный.К первому относятся те факторы, которые действуют на организм снаружи, аименно табачный дым, ионизирующая радиация, техногенные загрязнения,ультрафиолет, озон, диеты с избыточным содержанием меди и железа. Ковторому виду источников относят процессы, происходящие в живом организме, такие как синтез энергии и обмен веществ. Макрофаги, гранулоциты,ксантиноксидазные и цитохромзависимые ферменты также способны выделять свободные радикалы.
Более того сейчас выделяют три пути синтеза липидных радикалов. Первый путь – это неферментативный путь окисленияполиненасыщенных жирных кислот, который включается экзогенными источниками радикалов. Второй путь называется квазиферментным, в началеэтого процесса принимают участие генерирующие активные формы кислорода, ферменты. К ним относятся миелопероксидазы, оксид азота продуцирующие ферменты, перекись водорода образующие ферменты и НАДФ-Н иНАД оксидазы совместно с ксантиноксидазами.
Последний путь состоит изиспользования ферментов липоксигеназ и циклогеназ, которые замедляютпроцесс окисления арахидоната совместно с другими жирными кислотами, врезультате чего образуются алифатические гидроксипероксиды и циклические эндопероксиды [44, 69, 126].28Главное место среди них занимают гипохлорная кислота, супероксиданион, пероксинитрит, оксид азота и перекись водорода.
Сам кислород опасности не несет, но учитывая его электронную структуру, он легко восстанавливается и образуется токсический интермедиат, супероксидазный анион.Длительная и активная продукция оксидантных частиц включает каскад свободнорадикального окисления, а это ведет к нарушению нормальных биохимических процессов в клетках организма. К наиболее разрушительным радикалам относятся алкоксильный радикал, липидный пероксирадикал и гидроксирадикал и в последние годы прибавившийся к ним оксид азота [59, 192,207].Кислород – один из самых активных в живом организме электронныхакцепторов.
Он является более чем в девяносто процентов случаев финальным продуктом свободнорадикальных окислений. При остром пиелонефритеклетками, которые вырабатывают активные формы кислорода, являются моноциты, нейтрофилы и мезангиальные клетки [16].При пиелонефрите, как и любом другом инфекционном воспалении,выделяют несколько форм и путей метаболизма кислорода в реакциях пероксидации, будь то патологическое или регуляторное действие. Другие формыкислорода образуются при его постепенном восстановлении. При потере одного электрона образуется супероксидный радикал анион, который способенгенерироваться в митохондриях из-за малого количества перенесенных электронов в эту дыхательную цепь.
Это происходит при активировании в эндоплазматическом ритикулуме оксидоредуктаз, цитохромома P450 и различныхмембранных оксидаз, к которым относится фермент ксантиноксидаза. Болеемощное по силе окисление кислорода происходит при связывании протона ссупероксидом аниона. На этой стадии вырабатывается пергидроксильный радикал, он по своей силе более мощный, чем супероксидный радикал-анион.В определенных обстоятельствах супероксидный радикал – анион способенсоздавать другую форму кислорода, которая отличается от обычной внутримолекулярной структурой электронов и обладает более высоким энергетиче29ским уровнем, это синглентный кислород. Он обладает более мощной биохимической и реакционной способностью. Процесс его образования характеризуется хемилюминесценцией в видимой части спектра, благодаря этому ивозможно говорить о процессе поведения активных форм кислорода в пораженном органе [111, 153, 177].Другой активной формой является оксид азота, он по своей природесвободный радикал, и при нормальных условиях он координирует множествопроцессов не только в почках, но и во всем организме.
Что касаемо почек, тов них он дилатирует различные сосуды, регулируя тем самым процессы перфузии, которые способны повреждать орган. Иными словами оксид азота регулирует перемещение электролитов и состояние гемодинамики в почке.Оксид азота, являясь медиатором апоптоза и воспаления. Он относитсяк компонентам неспецифического иммунитета. Обладает способностью усиливать свое токсическое на клетки действие, реагируя совместно с супероксидным радикалом, в результате этого синтезируется гиперактивная токсическая для клеток и тканей молекула пероксинитрита.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
