Диссертация (1140051), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Уменьшение объема опухоли.3. Контроль системных осложнений и устранение обратимых симптомовзаболевания.4. Минимизация риска преждевременной смерти (что достигается нормализациейгормональных показателей и контролем осложнений акромегалии [73].Лечение акромегалии включает в себя 3 метода: хирургическое лечение (транссфеноидальная аденомэктомия); медикаментозная терапия; лучевая терапия.Транссфеноидальная аденомэктомия в качестве выбора первичного леченияприменяется при: интрасселярных микроаденомах; неинвазивных макроаденомах; симптомах компрессии зрительных нервов, хиазмы; апоплексии гипофиза.При экстраселлярной макроаденоме может быть назначена операция дляуменьшения размеров опухоли.В качестве медикаментозной терапии в настоящее время используется 3класса препаратов: аналоги соматостатина; агонисты рецепторов дофамина; антагонисты рецепторов СТГ.Аналогисоматостатина–препаратыпервойлиниивкачествемедикаментозной терапии акромегалии [14, 90].
В России зарегистрированыследующие препараты из группы аналогов соматостатина: октреотид и егоаналоги, ланреотид и его аналоги. Также существуют пролонгированные формыданных препаратов.12Главным показанием для назначения аналогов соматостатина являетсядополнительная терапия при сохранении активности заболевания в исходехирургического вмешательства. При макроаденоме и низкой вероятностиэффективности операции, также при противопоказаниях к операции и дляулучшении гормональных показателей перед операцией, возможно назначениеаналогов соматостатина в качестве первичной лекарственной терапии [17, 116].В группе препаратов агонистов дофамина доступны в настоящее время двапредставителя: каберголин и бромкриптин.
Эти препараты могут быть назначеныв качестве первичной медикаментозной терапии у пациентов с умереннымповышением уровня ИРФ-1 и/или в комбинации с аналогами соматостатина, атакже у пациентов с сопутствующей гиперпролактинемией [57].Антагонисты рецепторов к СТГ – пегвисомант и его аналоги показаны вслучаерезистентностиктерапиидлительнодействующимианалогамисоматостатина.Существуетдваосновныхтипалучевойтерапии:фракционнаярадиотерапия и стереотаксическая радиотерапия. Сроки наступления ремиссиипри проведении стереотаксической терапии составляют от 5 до 20 лет,фракционной радиотерапии- от 2 до 7 лет, что является очень длительнымпериодом, в течении которого могут дать о себе знать многочисленныеосложнения, развивающиеся при акромегалии. Поэтому лучевая терапияназначается как первичный метод лечения при: невозможности проведения аденомэктомии; в случае неполного удаления аденомы; пациентам, резистентным к терапии аналогами соматостатина.В остальных случаях лучевая терапия является дополнительным методомлечения после проведение хирургического лечения или в дополнение клекарственной терапии [14].131.2 Соматотропный гормон, инсулиноподобный фактор роста-1, белок,связывающий инсулиноподобный ростовой факторСоматотропный гормон, продуцируемый аденогипофизом, играет важнуюроль в регуляции метаболического гомеостаза.
Соматотропин является основнымгормоном, стимулирующим линейный рост. Он способствует росту костей вдлину, росту и дифференцированию внутренних органов, развитию мышечнойткани. Основные эффекты соматотропина на уровне костной ткани состоят встимуляции роста хряща.Также он является ключевым регулятором метаболизма, осуществляющимсвое действие в различных органах, тканях, системах в течение всей жизни.Считается, что основные эффекты соматотропина связаны с его влиянием наобмен веществ, приводящим к усилению липолиза и уменьшению массы жировойткани, улучшению усвоения аминокислот и усилению синтеза белка [19, 80].Существенная часть эффектов гормона роста опосредуется специальнымигуморальными факторами печени, почек и костной ткани, получившими названиеинсулиноподобные факторы роста (ИФР-1, ИФР-2, соматомедины).Свое название они получили, будучи структурно сходны с молекулойинсулина.ИФРобладаютвыраженнымииммуностимулирующимисвойствами,способствуют нормализации метаболизма и играют существенную роль вконтроле клеточного цикла и апоптоза [84, 97, 98, 104, 108, 135].Помимо ИФР СТГ индуцирует также продукцию ИФР-связывающих белков(ИФРСБ), основным из которых является ИФРСБ-3.
Главной функцией ИФРСБ-3является регуляция активности ИФР-1. Он ограничивает эффекты последнего засчет связывания с ним вблизи мембраны в экстраклеточном матриксе [11, 80, 109,114].Тоесть,повышениеИФР-1ассоциированосростомклеточнойпролиферации, тогда как закономерное увеличение ИФРСБ-3 активируетапоптотическую активность [45, 84, 106, 118] (рисунок 1).14Рисунок 1– Влияние ИФР-1 и ИФРСБ-3 на клеткиТаким образом, дебют симптомов основного заболевания в тех или иныхорганах у больных акромегалией зависит от дисбаланса между ИФР-1 и ИФРСБ3.Также существует мнение, что развитие иммунной недостаточности приактивнойакромегалииассоциированососнижениемконцентрациивнутриклеточных метаболических ферментов лимфоцитов, изменением реакцийкислородзависимого метаболизма нейтрофилов периферической крови.
Придостижении ремиссии активируются компенсаторные возможности апоптоза, чтоподтверждает участие иммунологических расстройств в патогенезе развитиянеопластических осложнений акромегалии [21].Однако, исходя из данных отечественной и зарубежной литературы,единого мнения об определенной зависимости уровня гормонов и патологии ЖКТпри акромегалии не существует.Одной из причин смерти больных акромегалией является развитиенеопластических процессов различной локализации, в том числе со стороныжелудочно-кишечного тракта [41, 44, 46, 64, 78, 88, 101, 117, 123, 135].В литературе широко обсуждается распространенность и возможностьозлокачествления у данной группы пациентов полипов толстой кишки, который,по данным клинических рекомендаций по диагностике и лечению акромегалии15Американской ассоциации эндокринологов-клиницистов, является одним из 12наиболее характерных для данного заболевания проявлением [87].Некоторые авторы не выявили повышенного риска злокачественныхзаболеваний у данной группы больных [121].
В то же время, другие исследованияуказывают на увеличение в 1,5–4 раза риска развития опухолей различнойлокализации, в том числе, желудочно-кишечного тракта, у больных акромегалиейпо сравнению с общей популяцией [44, 46, 49, 56, 86, 91, 110,111, 117].Исходя из результатов исследования D. Dworakovska и соавт. [69], уровеньСТГ был повышен у пациентов с гиперпластическими полипами на первойколоноскопии,норазницывуровнегормонаростаприразличныхгистологических вариантах полипов не было. Из всех 254 пациентов уровеньИФР-1 у пациентов с аденомами толстой кишки значимо не отличался от уровнейсоматомедина при осмотре нормальной кишки.В системном обзоре осложнений и заболеваний, ассоциированных сакромегалией, было показано, что при умеренно повышенных концентрацияхИФР-1 развиваются гиперпластические полипы толстой кишки, более высокиеконцентрации ИФР-1 ассоциированы с аденомами [58], что кажется вполнелогичным. Аналогичные результаты получили и другие исследователи, сделавшиевывод, что ИФР-1 играет решающую роль в развитии злокачественных опухолей[86].Однако, ряд авторов считает, что первоначальный уровень ИФР-1 никак невлияет на наличие или отсутствие опухолей, также как половая принадлежность ивозраст.
M. J. Wassenaar и соавт. [132], анализируя заключения 107 колоноскопийу пациентов с акромегалией, опубликовали следующие результаты: дивертикулытолстой кишки были найдены у 37% пациентов, долихоколон- у 34%,аденоматозные полипы – у 34%. Все показатели были повышены в сравнении сконтрольной группой. При обнаружении дивертикулов толстой кишки гормонроста и ИФР-1 были повышены на момент постановки диагноза акромегалии.Долихоколон и аденоматозные полипы ассоциированы только с повышеннымуровнем ИФР-1.16Авторы предполагают, что при акромегалии причиной дивертикулезаявляетсянеправильнаярегуляциявнеклеточногоматрикса,чтоявляетсяследствием повышенных уровней гормона роста и ИФР-1. Гормон роста вовлеченв регуляцию внеклеточного матрикса таким образом, что он повышает геннуюэкспрессию матричной металлопротеиназы (ММП), которая может менять составвнеклеточного матрикса [48], подобно тем изменениям, которые находят в сердцеи аорте у больных акромегалией [129].ММП относятся к семейству внеклеточных протеиназ.
Они являютсяключевыми ферментами метаболизма компонентов соединительной ткани,участвуютвтребующихразличныхфизиологическихпролиферацииимиграцииипатологическихклеток,атакжепроцессах,перестройкивнеклеточного матрикса [48, 126]. Нарушение равновесия между активностьюММП и их ингибиторов может оказывать глубокое воздействие на составмежклеточного матрикса и влиять на различные функции клеток, включаяадгезию, миграцию и дифференциацию [129].Кроме того, одним из субстратов ММП является фермент, активноразрушающий ИФРСБ-3 [48].
Этот фермент экспрессируется в эпидермисечеловека и играет роль в клеточной пролиферации и миграции и адгезии кколлагену I типа [134].Отмечено, что повышенный уровень одного вида из семейства матричныхметаллопротеиназ – MMП-7- является плохим прогностическим фактором убольных колоректальным раком [126]. На мышиной модели рака кишечника былопоказано, что при отсутствии ММР-7 формирование опухоли уменьшалось на67% [134].Таким образом, СТГ повышает экспрессию ММП, а последние, в своюочередь, препятствуют разрушению ИФРСБ-3. Однако, на этом данныелитературыовлияниисоматотропногогормонаиИФР-1наклеткипищеварительной системы ограничиваются.Кроме того, ни в одном исследовании нет данных, затрагивающих влияниеповышенногоуровнягормоноваденогипофизанаверхнийотдел17пищеварительного тракта (пищевод, желудок, двенадцатиперстная кишка), хотяочевидно, что патологическое увеличение СТГ И ИФР может затрагивать нетолько толстую кишку, но и желудок, и пищевод.1.3 Роль СТГ и соматостатина в функционировании пищеварительноготракта у больных акромегалиейВ норме функционирование пищеварительного тракта зависит, в том числе,и от действия системы «СТГ-соматостатин».Посредством СТГ увеличивается выделение гастрина, серотонина, пепсина,желудочного сока, усиливается перистальтика желудка, кишечника.Поражение слизистой оболочки пищеварительного тракта (ПТ) приакромегалииноситпатогенетическихсочетанныйфакторов,характерсредиикоторых:обусловленоцелымрядомповышениеуровняСТГ,прогрессирующие гиперпластические изменения, длительность заболевания,хроническая декомпенсация углеводного обмена, повышение секреции солянойкислоты.Повышенный уровень СТГ, индуцирующий избыток ИФР-1, которыйобладает сильным пролиферативным и анаболическим эффектом [31], влияет насостояние всех органов и тканей.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
