Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1140039), страница 3

Файл №1140039 Диссертация (Значение определения циркулирующего натрийуретического пропептида (pro ANP) и его локально-почечного мессенджера (cGMP) в оценке активности и прогноза хронического гломерулонефрита) 3 страницаДиссертация (1140039) страница 32019-05-31СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 3)

Крометого, ANP обнаружен, но в более низких количествах в других тканях, в частности,головном и спинном мозге, гипофизе, мозговом веществе надпочечника, а также впочках, где он, по-видимому, осуществляет свои паракринные эффекты [69].ANP секретируется кардиомиоцитами в ответ на растяжение предсердий,приводящее к повышению предсердного трансмурального давления [9,32,36].Физиологическими стимулами выделения ANP служат водная и солевая нагрузки,положение лежа на спине и наклон головой вниз, погружение в воду по шею,физическая нагрузка, неонатальный период [47].

Показано, что увеличение частотысокращений предсердий также стимулирует секрецию ANP [42]. При этом неустановлено, связано ли выделение гормона с каким-либо другим механизмом,независимым от трансмурального давления [45]. Повышение плазменного уровняANP при физической нагрузке является вторичным ответом на учащение сердечногоритма и растяжение предсердий [11]. Сходным действием обладают ангиотензин II,17вазопрессин, эпинефрин и фенилэпинефрин, которые стимулируют секрецию ANPсердцем в основном за счет системного вазопрессорного эффекта [8,12]. Описандругой механизм повышения уровня ANP, реализуемый при прямом воздействии накардиомиоциты предсердий глюкокортикоидов и эндотелина [16].Увеличение концентрации ANP отмечается при некоторых патологическихсостояниях,средикоторыхможновыделитьсердечнуюнедостаточность,предсердные тахикардии, ишемию миокарда, цирроз печени с асцитом, тяжелуюгипертензию, первичный гиперальдостеронизм, гипоксию, синдром неадекватнойсекреции антидиуретического гормона [44,52].Кроме того, гиперсекреция ANPнаблюдаетсяприостройпостобструктивномдиурезе,иахроническойтакжепочечнойнефротическомнедостаточности,синдроме[15].Прибольшинстве указанных патологических состояний длительная гиперосмоляльностьприводит к повышению объема плазмы что, в свою очередь, увеличиваетпредсердное трансмуральное давление.

Описан парадокс снижения секреции ANPпри тампонаде сердца [92]. Данный факт свидетельствует о том, что повышениевнутрипредсердного давления само по себе без растяжения миоцитов не достаточнодля стимуляции выделения ANP [18].Локальный синтез натрийуретических пептидов повышен в тканях почки исосудахприобструктивнойуропатии.Активацияренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при снижении употребления натрия вызываетэффект противоположный эффекту ANP за счет воздействия на внутриклеточныйметаболизм cGMP [34,14].18Основные известные GC-A\cGMP-опосредованные воздействия включаютстимуляцию почечной функции, повышение натрийуреза и диуреза, вазодилатацию,регуляцию трансваскулярного обмена жидкости, блокирование ренин-ангиотензинальдостероновой системы, непосредственно воздействуя на юкстагломерулярныеклетки и клубочковую зону коры надпочечников, воздействие на нервную системупутем уменьшения влияния симпатического отдела на жажду и солевой аппетит[53].

Хорошо изучено влияние ANP на повышение гломерулярной фильтрации [2]:дилатация афферентных артериол с одновременной констрикцией эфферентныхобусловливает повышение гломерулярного транскапиллярного гидравлическогодавления и фильтрационной фракции. В дополнение к этому в последние годыпоказано, чтоANP вызывает релаксацию мезангиальных клеток in vitro, ивозможно, в свою очередь ведет к увеличению фильтрационной поверхности (засчет усиления образования cGMP подоцитами [76]) и повышению коэффициентаультрафильтрации in vivo. Воздействие ANP на почечный кровоток изменчиво изависит от внешних условий [78]. В эксперименте с изолированной перфузируемойпочкой установлено, что ANP приводит к дилатации сосудов и улучшает почечныйкровоток при наличии предсуществующей вазоконстрикции.

Тем не менее, инфузияANP здоровым животным не вызывает изменение почечного кровотока или дажеснижает его [83]. Возможные различия в эффектах ANP зависят от его системногодействия на артериальное давление и РААС [81]. ANP также повышает синтез NO,что вносит вклад в натрийуретический и диуретический его эффекты [63].

Наконец,ANP индуцирует перераспределение кровотока из коркового вещества в мозговое, итаким образом, «рассеивает» осмотическое давление в глубоких слоях мозговогослоя.19В нескольких исследованиях показано, что ANP индуцирует натрийурез идиурез за счет механизмов, не связанных напрямую с изменением СКФ [131, 124].ANP прямо и опосредованно влияет на канальцевый транспорт натрия, хлоридов иводы. В проксимальных канальцах ANP является антагонистом реабсорбции натрия,опосредованной ангиотензином II, наряду с эндотелином-3 ингибирует натрийглюкозный транспортер и, как уродилатин, ингибирует натриевую АТФазу [112].

Всобирательных трубочках мозгового слоя ANP напрямую блокирует транспортнатрия, связываясь с рецепторами -ANP-R1 и путем влияния на амилоридчувствительные натриевые каналы, а также активность апикальных Na-K-2Clкотранспортеров [70]. Среди других вариантов воздействия ANP на натрийурез идиурез следует отметить супрессию высвобождения ренина и альдостерона,блокирование воздействия антидиуретического гормона (АДГ) на клетки канальцев,снижение осмотического градиента в глубоких слоях ткани мозгового веществапочек, блокирование как стимулирующего, так и ингибирующего эффекта АДГ нанатрий-зависимый механизм восстановления внутриклеточного рН за счетнарушения обмена кальция [22,65].Упациентовстерминальнойстадиейпочечнойнедостаточностифизиологический эффект ANP ограничен, даже высокий уровень гормона неспособствует достаточному натрийурезу [91].

Тем не менее, его участие в регуляциисосудистого тонуса, уровня контррегуляторных гормонов (ангиотензин II) иактивности симпатической нервной системы у больных с хронической объемнойперегрузкой и терминальной почечной недостаточностью играет важную роль [55].20Кроме своих почечных эффектов ANP участвует в регуляции функциисердечно-сосудистой системы. ANP способствует дилатации вен, артериальнойвазорелаксации, снижению давления наполнения левого желудочка, снижениючастоты сердечных сокращений [66].

Совокупным эффектом является уменьшениесистемногодавлениявответнаснижениепериферическогососудистогосопротивления и сердечного выброса. Также к сердечно-сосудистым эффектамможно отнести описанные выше блокаду высвобождения ренина и альдостерона иантагонистическое действие в отношении АДГ [122]. Установлено, что совместноегемодинамическое и эндокринное действия ANP обладают защитным эффектомпротив гиперволемии и гипертензии [107]. В дополнение к контролю гемодинамики,ANP вносит вклад в «гомеостаз объема», уменьшая жажду, солевой аппетит исекрецию АДГ [82]. Воздействие на ЦНС возможно вследствие пэндокринногоэффекта либо за счет локального синтеза гормона.

В настоящее время показаноингибирующее действие ANP на пролиферацию эндотелиальных, мезангиальных игладкомышечныхклеток[38,110],хотяфизиологическаярольегоантимитотического действия пока не понята полностью. Кроме того, ANP блокируетмиграцию мезангиальных клеток почек, индуцированную окисленными ЛПНП,скорее всего за счет cGMP-опосредованного механизма [113].Также установлено,что ANP улучшает газообмен в легких, снижая объемвнесосудистой жидкости и артериальное давление в легочных сосудах, независимоот натрийуреза/диуреза [109].Глобальная долгосрочная физиологическая роль ANP в регуляции объемавнеклеточной жидкости и давления крови долго оставалась нераскрытой в связи с21ограниченными возможностями инфузионных исследований и коротким периодомполужизни молекулы ANP in vivo [108], но затем при помощи генно-инженерныхтехнологий была получена модель трансгенных мышей, экспрессирующих визбытке pro-ANP в гепатоцитах, при постоянном повышении концентрациипрогормона в плазме.

Эти трансгенные мыши обладают так называемымгипотензивным фенотипом (уровень артериального давления на 20-30 мм. рт. ст.ниже, чем у контрольной группы животных) без компенсаторной тахикардии и принормальных значениях СКФ. Более того, у них не регистрируютя значимыеизменения в диурезе или натрийурезе [40,89]. Активность ренина плазмы также неизменена, несмотря на повышенныйуровень альдостерона, что находится впротиворечии с данными, полученными в работах по изучению краткосрочныхэффектов инфузии ANP [62]. Таким образом, изучение представленной трансгенноймоделисвидетельствуетовозможностинейтрализациидиуретическогоинатрийуретического эффектов длительно повышенного уровня proANP за счеткомпенсаторных механизмов. Тем не менее, сохраняются вазодилатация игипотензия. Этот механизм проверен и на другой разработанной моделитрансгенных мышей с повышенной секрецией ANP, фенотип которых близок к proANP человека [90].Нарушения гена, кодирующего pro-ANP приводит к снижению экспрессииANP.

Гомозиготные ANP-нокаутные мыши, получающие стандартную диету, посравнению с нормальными животными на той же диете демонстрируют повышениеуровня артериального давления (в среднем на 8 мм. рт. ст.), а также гипертрофиюмиокарда.ЭтодоказываетфизиологическуюрольANPвподдержаниинормотензивного состояния. Развивающаяся гипертензия зависит от потреблениясоли. Так, увеличение количества соли на 2% в рационе ANP-нокаутных мышей22приводит к еще большему повышению артериального давления (в среднем на 20 мм.рт.

ст.) [87].Идентифицирована мутация в гене ANP, которая отвечает за семейную формуфибрилляции предсердий [81]. Трансляция мутантного гена приводит к появлениюбелка, состоящего из 28 аминокислот нормального зрелого нативного ANP сприсоединением аномального С-концевого фрагмента из 12 добавочных радикалов.Не нашла своего подтверждения гипотеза о том, что мутантная ANP (mANP) in vitroактивирует cGMP в сердечных фибробластах, обладающих высокой экспрессиейрецептора ANP типа А. В экспериментах было доказано, что mANP, по сравнению снативным ANP, обладает более сильным воздействием на уровень артериальногодавления, на контроль кардио-ренальной функции и угнетение РААС [100].Отмечено, что несмотря на снижение системного артериального давления,происходит повышение внутрипочечного кровотока и СКФ.

Также mANPспособствует более выраженной активации плазменного cGMP. Экскреция натрияпосле внутривенной инфузии mANP (33 пмоль/кг/мин) выше, чем при инфузииANP, кроме того это сопровождается значительным снижением плазменного уровняренина, ангиотензина II и альдостерона. Однако, имеются и противоположныеэкспериментальные данные: при введении собакам низких доз mANP и ANP (2пмоль/кг/мин) не получен гипотензивный эффект, анатрийурез и диурез неотличались по своей выраженности.

Характеристики

Список файлов диссертации

Значение определения циркулирующего натрийуретического пропептида (pro ANP) и его локально-почечного мессенджера (cGMP) в оценке активности и прогноза хронического гломерулонефрита
Свежие статьи
Популярно сейчас
А знаете ли Вы, что из года в год задания практически не меняются? Математика, преподаваемая в учебных заведениях, никак не менялась минимум 30 лет. Найдите нужный учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6686
Авторов
на СтудИзбе
290
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее