Диссертация (1140039), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Крометого, ANP обнаружен, но в более низких количествах в других тканях, в частности,головном и спинном мозге, гипофизе, мозговом веществе надпочечника, а также впочках, где он, по-видимому, осуществляет свои паракринные эффекты [69].ANP секретируется кардиомиоцитами в ответ на растяжение предсердий,приводящее к повышению предсердного трансмурального давления [9,32,36].Физиологическими стимулами выделения ANP служат водная и солевая нагрузки,положение лежа на спине и наклон головой вниз, погружение в воду по шею,физическая нагрузка, неонатальный период [47].
Показано, что увеличение частотысокращений предсердий также стимулирует секрецию ANP [42]. При этом неустановлено, связано ли выделение гормона с каким-либо другим механизмом,независимым от трансмурального давления [45]. Повышение плазменного уровняANP при физической нагрузке является вторичным ответом на учащение сердечногоритма и растяжение предсердий [11]. Сходным действием обладают ангиотензин II,17вазопрессин, эпинефрин и фенилэпинефрин, которые стимулируют секрецию ANPсердцем в основном за счет системного вазопрессорного эффекта [8,12]. Описандругой механизм повышения уровня ANP, реализуемый при прямом воздействии накардиомиоциты предсердий глюкокортикоидов и эндотелина [16].Увеличение концентрации ANP отмечается при некоторых патологическихсостояниях,средикоторыхможновыделитьсердечнуюнедостаточность,предсердные тахикардии, ишемию миокарда, цирроз печени с асцитом, тяжелуюгипертензию, первичный гиперальдостеронизм, гипоксию, синдром неадекватнойсекреции антидиуретического гормона [44,52].Кроме того, гиперсекреция ANPнаблюдаетсяприостройпостобструктивномдиурезе,иахроническойтакжепочечнойнефротическомнедостаточности,синдроме[15].Прибольшинстве указанных патологических состояний длительная гиперосмоляльностьприводит к повышению объема плазмы что, в свою очередь, увеличиваетпредсердное трансмуральное давление.
Описан парадокс снижения секреции ANPпри тампонаде сердца [92]. Данный факт свидетельствует о том, что повышениевнутрипредсердного давления само по себе без растяжения миоцитов не достаточнодля стимуляции выделения ANP [18].Локальный синтез натрийуретических пептидов повышен в тканях почки исосудахприобструктивнойуропатии.Активацияренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при снижении употребления натрия вызываетэффект противоположный эффекту ANP за счет воздействия на внутриклеточныйметаболизм cGMP [34,14].18Основные известные GC-A\cGMP-опосредованные воздействия включаютстимуляцию почечной функции, повышение натрийуреза и диуреза, вазодилатацию,регуляцию трансваскулярного обмена жидкости, блокирование ренин-ангиотензинальдостероновой системы, непосредственно воздействуя на юкстагломерулярныеклетки и клубочковую зону коры надпочечников, воздействие на нервную системупутем уменьшения влияния симпатического отдела на жажду и солевой аппетит[53].
Хорошо изучено влияние ANP на повышение гломерулярной фильтрации [2]:дилатация афферентных артериол с одновременной констрикцией эфферентныхобусловливает повышение гломерулярного транскапиллярного гидравлическогодавления и фильтрационной фракции. В дополнение к этому в последние годыпоказано, чтоANP вызывает релаксацию мезангиальных клеток in vitro, ивозможно, в свою очередь ведет к увеличению фильтрационной поверхности (засчет усиления образования cGMP подоцитами [76]) и повышению коэффициентаультрафильтрации in vivo. Воздействие ANP на почечный кровоток изменчиво изависит от внешних условий [78]. В эксперименте с изолированной перфузируемойпочкой установлено, что ANP приводит к дилатации сосудов и улучшает почечныйкровоток при наличии предсуществующей вазоконстрикции.
Тем не менее, инфузияANP здоровым животным не вызывает изменение почечного кровотока или дажеснижает его [83]. Возможные различия в эффектах ANP зависят от его системногодействия на артериальное давление и РААС [81]. ANP также повышает синтез NO,что вносит вклад в натрийуретический и диуретический его эффекты [63].
Наконец,ANP индуцирует перераспределение кровотока из коркового вещества в мозговое, итаким образом, «рассеивает» осмотическое давление в глубоких слоях мозговогослоя.19В нескольких исследованиях показано, что ANP индуцирует натрийурез идиурез за счет механизмов, не связанных напрямую с изменением СКФ [131, 124].ANP прямо и опосредованно влияет на канальцевый транспорт натрия, хлоридов иводы. В проксимальных канальцах ANP является антагонистом реабсорбции натрия,опосредованной ангиотензином II, наряду с эндотелином-3 ингибирует натрийглюкозный транспортер и, как уродилатин, ингибирует натриевую АТФазу [112].
Всобирательных трубочках мозгового слоя ANP напрямую блокирует транспортнатрия, связываясь с рецепторами -ANP-R1 и путем влияния на амилоридчувствительные натриевые каналы, а также активность апикальных Na-K-2Clкотранспортеров [70]. Среди других вариантов воздействия ANP на натрийурез идиурез следует отметить супрессию высвобождения ренина и альдостерона,блокирование воздействия антидиуретического гормона (АДГ) на клетки канальцев,снижение осмотического градиента в глубоких слоях ткани мозгового веществапочек, блокирование как стимулирующего, так и ингибирующего эффекта АДГ нанатрий-зависимый механизм восстановления внутриклеточного рН за счетнарушения обмена кальция [22,65].Упациентовстерминальнойстадиейпочечнойнедостаточностифизиологический эффект ANP ограничен, даже высокий уровень гормона неспособствует достаточному натрийурезу [91].
Тем не менее, его участие в регуляциисосудистого тонуса, уровня контррегуляторных гормонов (ангиотензин II) иактивности симпатической нервной системы у больных с хронической объемнойперегрузкой и терминальной почечной недостаточностью играет важную роль [55].20Кроме своих почечных эффектов ANP участвует в регуляции функциисердечно-сосудистой системы. ANP способствует дилатации вен, артериальнойвазорелаксации, снижению давления наполнения левого желудочка, снижениючастоты сердечных сокращений [66].
Совокупным эффектом является уменьшениесистемногодавлениявответнаснижениепериферическогососудистогосопротивления и сердечного выброса. Также к сердечно-сосудистым эффектамможно отнести описанные выше блокаду высвобождения ренина и альдостерона иантагонистическое действие в отношении АДГ [122]. Установлено, что совместноегемодинамическое и эндокринное действия ANP обладают защитным эффектомпротив гиперволемии и гипертензии [107]. В дополнение к контролю гемодинамики,ANP вносит вклад в «гомеостаз объема», уменьшая жажду, солевой аппетит исекрецию АДГ [82]. Воздействие на ЦНС возможно вследствие пэндокринногоэффекта либо за счет локального синтеза гормона.
В настоящее время показаноингибирующее действие ANP на пролиферацию эндотелиальных, мезангиальных игладкомышечныхклеток[38,110],хотяфизиологическаярольегоантимитотического действия пока не понята полностью. Кроме того, ANP блокируетмиграцию мезангиальных клеток почек, индуцированную окисленными ЛПНП,скорее всего за счет cGMP-опосредованного механизма [113].Также установлено,что ANP улучшает газообмен в легких, снижая объемвнесосудистой жидкости и артериальное давление в легочных сосудах, независимоот натрийуреза/диуреза [109].Глобальная долгосрочная физиологическая роль ANP в регуляции объемавнеклеточной жидкости и давления крови долго оставалась нераскрытой в связи с21ограниченными возможностями инфузионных исследований и коротким периодомполужизни молекулы ANP in vivo [108], но затем при помощи генно-инженерныхтехнологий была получена модель трансгенных мышей, экспрессирующих визбытке pro-ANP в гепатоцитах, при постоянном повышении концентрациипрогормона в плазме.
Эти трансгенные мыши обладают так называемымгипотензивным фенотипом (уровень артериального давления на 20-30 мм. рт. ст.ниже, чем у контрольной группы животных) без компенсаторной тахикардии и принормальных значениях СКФ. Более того, у них не регистрируютя значимыеизменения в диурезе или натрийурезе [40,89]. Активность ренина плазмы также неизменена, несмотря на повышенныйуровень альдостерона, что находится впротиворечии с данными, полученными в работах по изучению краткосрочныхэффектов инфузии ANP [62]. Таким образом, изучение представленной трансгенноймоделисвидетельствуетовозможностинейтрализациидиуретическогоинатрийуретического эффектов длительно повышенного уровня proANP за счеткомпенсаторных механизмов. Тем не менее, сохраняются вазодилатация игипотензия. Этот механизм проверен и на другой разработанной моделитрансгенных мышей с повышенной секрецией ANP, фенотип которых близок к proANP человека [90].Нарушения гена, кодирующего pro-ANP приводит к снижению экспрессииANP.
Гомозиготные ANP-нокаутные мыши, получающие стандартную диету, посравнению с нормальными животными на той же диете демонстрируют повышениеуровня артериального давления (в среднем на 8 мм. рт. ст.), а также гипертрофиюмиокарда.ЭтодоказываетфизиологическуюрольANPвподдержаниинормотензивного состояния. Развивающаяся гипертензия зависит от потреблениясоли. Так, увеличение количества соли на 2% в рационе ANP-нокаутных мышей22приводит к еще большему повышению артериального давления (в среднем на 20 мм.рт.
ст.) [87].Идентифицирована мутация в гене ANP, которая отвечает за семейную формуфибрилляции предсердий [81]. Трансляция мутантного гена приводит к появлениюбелка, состоящего из 28 аминокислот нормального зрелого нативного ANP сприсоединением аномального С-концевого фрагмента из 12 добавочных радикалов.Не нашла своего подтверждения гипотеза о том, что мутантная ANP (mANP) in vitroактивирует cGMP в сердечных фибробластах, обладающих высокой экспрессиейрецептора ANP типа А. В экспериментах было доказано, что mANP, по сравнению снативным ANP, обладает более сильным воздействием на уровень артериальногодавления, на контроль кардио-ренальной функции и угнетение РААС [100].Отмечено, что несмотря на снижение системного артериального давления,происходит повышение внутрипочечного кровотока и СКФ.
Также mANPспособствует более выраженной активации плазменного cGMP. Экскреция натрияпосле внутривенной инфузии mANP (33 пмоль/кг/мин) выше, чем при инфузииANP, кроме того это сопровождается значительным снижением плазменного уровняренина, ангиотензина II и альдостерона. Однако, имеются и противоположныеэкспериментальные данные: при введении собакам низких доз mANP и ANP (2пмоль/кг/мин) не получен гипотензивный эффект, анатрийурез и диурез неотличались по своей выраженности.