Диссертация (1140039), страница 8
Текст из файла (страница 8)
13.59Рисунок 13. Распределение индивидуальных показателей а) и средние значения б)изученных биомаркеров в разных по прогнозу группах больныхактивнымипротеинурическими формами ХГН с НС, в зависимости от динамики величины НСчерез 1-1,5 года наблюдения (n-23).б)Подгр А «с ухудшением»Подгр Б «с улучшением»( СПУ), n-15( СПУ), n-7cGMP (пмоль/мл)35,14[14,51-39,83] р<0,05Pro ANP (нмоль/л)4,68 [2,8-7,47]р˃0,0545,91[20,68-55,64]3,62 [1,45-4,9]Нами построена ROC-кривая с целью определения прогностического значениянизкого уровня экскреции cGMP как показателя прогноза ХГН по критерию60персистенции / рефрактерности НС.
Площадь под кривой (AUC) составила 0,724.Согласно ROC-кривой значения cGMP ниже 43 пмоль/мл с чувствительностью 93%и специфичностью 66% позволяют предсказать персистенцию высокой ПУ убольных активными прогрессирующими формами ХГН (рис 14).Рисунок 14. ROC –кривая оценки прогностического значения мочевого показателяЧувствительность (%)cGMPСпецифичность (%)Таблица 9. Расчет чувствительности и специфичности для cGMPcGMP(пмоль/мл)˂ 43,56˂30,0˂ 20,0Чувствительность %93,3346,60,04Специфичность %66,6771,485,7Суммируя полученные данные, можно сделать вывод о том, что для больныхпротеинурическими формами ХГН с активным прогрессирующим течением с61быстрым (за 1-1,5 года) ухудшением почечной функции, характерен изначальновысокийплазменный уровень pro ANP, тогда как для больных, у которыхпоказателемсохраняющейсячерез1-1,5годаактивностиХГНявляетсяперсистирующий рефрактерный НС, отличительным признаком является исходнонизкая экскреция cGMP с мочой.Приводим клинические примеры.Пациентка Бурцева (и/б № 3719/49809/12), 43 лет больна с 2011г,когдавпервые отметила появление отеков голеней и стоп.
При обследовании по м/жвыявлена высокая ПУ, умеренная ЭУ, выраженный отечный синдром вплоть доанасарки(суточнаяПУ4-8г/сут,альбуминсывороткикрови13г/л).Диагностирован ХГН. Начата иммуносупрессивная терапия, сначала ПЗ внутрь всочетании с «пульс»-терапией, затем на короткое время присоединен ЦФА. Через 2месяца лечения положительной динамики не достигнуто, сохранялся НС, отмеченонарушение функции почек (ХБП II).
В связи с этим проведена биопсия почки:биоптат представлен 13 клубочками. Полнокровие капилляров большинстваклубочков. Расширение мезангиального матрикса. Много субэндотелиальных ивнутримезангиальных депозитов. Клубочки дольчатого вида. Единичные спайкипетель капилляров. Слабо выраженная пролиферация мезангиальных клеток.Просвет проксимальных клубочков расширен, в просвете немного белковойжидкости и единичные эритроциты. В некоторых собирательных трубочкахгиалиновые массы.
Заключение: морфологическая картина соответствоваламезангиокапиллярномунефриту.КпроводимойтерапииПЗприсоединенмикофенолата мофетил в дозе 2 г/сут, который больная принимала амбулаторно втечение месяца,затем в связи с нарастанием тяжести НС в январе 2012ггоспитализирована в клинику нефрологии,внутренних и профессиональных болезнейим Е.М.Тареева ПМГМУ им И.М.Сеченова. При обследовании в клинике:62выраженный отечный синдром: асцит,анасарка, высокая ПУ (6 г/сут), низкийуровень альбумина сыворотки (19 г/л),кроме того диагностировано нарушениефункции почек (СКФ 60 мл/мин).В этот период времени были исследованыбиомаркеры: уровень proANP в плазме крови был пограничным (3,92 нмоль/л),экскреция cGMP с мочой значительно снижена (23,56 пмоль/мл). Больной усиленаиммуносупрессивная терапия, проводились «пульсы» ПЗ в сочетании с ЦФА (сянваря по декабрь 2012г было суммарно введено ПЗ 16750 мг, ЦФА 6000 мг). Врезультате этой терапии удалось достичь нормализации функции почек сувеличением СКФ до 90 мл/мин, уменьшения отечного синдрома.
Однако НСсохранялся. Рекомендована терапия микофенолата мофетилом длительно всочетании с приемом ПЗ внутрь.Таким образом, тяжесть течения заболевания у больной определялась впервую очередь персистирующим выраженным НС резистентным к стандартнойиммуносупрессивной терапии как признак сохраняющейся активности ХГН.Показатель pro ANP в плазме крови не достиг установленного нами прогностическинеблагоприятного уровня (˂4,68 нмоль/л), став предиктором нормализации СКФ.
Вто же время низкая экскреция cGMP (˂43,56 пмоль/мл) давала основаниепредполагать высокий риск сохранения активности ХГН в виде длительнойперсистенции тяжелого НС с его потенциальной нефротоксичностью. С учетомэтогоможносчитатьобоснованноепродолжениебольномутерапиииммуносупрессантами.Пациент Маров А.Ю., 31 года (и/б №1260/16177/2013). Летом 2010г впервыеотметил появление отеков голеней и стоп, которые нарастали и к осени 2010гдостигли степени анасарки. Со слов больного, при обследовании по месту63жительства выявлялась ПУ, повышение СОЭ. Терапия не назначалась.
В июне2011г диагностирован нефротический синдром (суточная ПУ 12,5 г/сут,альбуминсывороткикрови27г/л,гиперхолестеринемия).Начатаактивнаяиммуносупрессивная терапия «пульсы» метипреда (МП) в суммарной дозе 3 г и ЦФА1г с последующим переходом на прием МП внутрь 60 мг/сут. В результате лечениярегрессировали отеки (масса тела снизилась на 20 кг; но продолжала сохранятьсявыраженная суточная ПУ до 3-4 г/сут) при сохранной функции почек. Начатопостепенное снижение дозы МП до 16 мг/сут к февралю 2012г и далее доподдерживающей-12 мг/сут.Смая2012гнаблюдаетсяклиникойнефрологии,внутреннихипрофессиональных болезней им Е.М.Тареева..
При поступлении в клинику попрежнему выявлялась ПУ нефротического и субнефротического уровня (3,5-2г/сут), функция почек в пределах нормы. Выполнена биопсия почки: биоптат почкипредставлен корковым слоем (7 клубочков). В клубочках отмечаются минимальныеизменения: очаговое утолщение базальной мембраны клубочка (БМК), очаговоерасширение мезангия, слабая очаговая пролиферация мезангиоцитов (2-3 клетки).Эпителий извитых канальцев в состоянии белковой дистрофии и нефрогидроза.Очаговый склероз стромы.
Амилоида не найдено. При иммуногистохимическомисследовании не обнаружено фиксации IgA,G,M,C3,κ и λ-цепей. Заключение:исключить ФСГС полностью нельзя.Продолжена терапия МП 12 мг/сут,к которой присоединен циклоспорин А200 мг/сут внутрь с последующим увеличением дозы до 275 мг/сут. В этот периодвремени был исследован уровень экскреции cGMP с мочой больного,которыйоказался равным 47,29 пмоль/л, т.е. выше 35,14 пмоль/мл –того уровня,который поданным ROC-кривой может указать на риск неблагоприятного течения НС убольного ХГН.64Очередная госпитализация в клинику в апреле 2013г. Отмечена значительнаяположительная динамика в состоянии больного (ПУ0,4 г/сут, нормальныебелковые показатели крови, сохранная функция почек (креатинин сыворотки 0,99мг/дл, СКФ 166 мл/мин).
В связи с ремиссией ХГН, рекомендовано снижение дозыциклоспорина А и метипреда.Таким образом, у больного ХГН (морфологическая картина ФСГС),дебютировавшегостяжелогоНС,несмотрянаактивнуютерапиюкортикостероидами (в дебюте также и ЦФА), не удалось купировать НС, которыйдлительно (около 2 лет) персистировал.Высокий уровень экскреции cGMP с мочой, выявленный у данного конкретногобольного с сохраняющейся высокой ПУ, стал предиктором хорошего прогнозатечения ХГН и НС, обоснованием продолжения активной иммуносупрессивнойтерапии с реальной возможностью достижения ремиссии.
У данного больногоусиление кортикостероидной терапии и циклоспорином А в адекватной дозепозволило преодолеть рефрактерность НС и добиться ремиссии ХГН.Эти примеры демонстрируют возможность практического примененияизученныхбиомаркеров,особенноблагодаряиспользованиюнеинвазивногоподхода, для персонифицированной оценки прогноза течения ХГН и выбора тактикилечения.65ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХРЕЗУЛЬТАТОВПроблема натрийуретических пептидов, долгое время представлявшая интересглавным образом с точки зрения ее участия в генезе сердечной недостаточности, внастоящее время приобрела значение как важная нефрологическая проблема [35].Это значение вытекает из многочисленных экспериментальных исследований иисследований, проведенных в клинических условиях, доказывающих важную рольэтих натрийуретических пептидов в функционировании канальцевых транспортныхсистем почек иформировании НС [9].
НС по-прежнему рассматривается какклинический эквивалент активности ХГН. НС является частым проявлением ХГН,особенно его протеинурических форм (фокально-сегментарный гломерулосклероз,мембранозная нефропатия, болезнь минимальных изменений).К характерным признакам НС относится большая протеинурия и отечныйсиндром, в патогенезе которого большое значение в последнее время придаютфункциональной активности ANP-гормонального стимулятора натрийуреза [5].Причиной задержки натрия и воды при НС считают наличие резистентности к ANPканальцевого аппарата почек [20].Кроме того, было показано, что при НСудлиняется время полужизни ANP (Т1/2) с нарушением его клиренса из плазмы, чемтакже объясняют повышение уровня этого пептида в плазме при НС [114,90,125].Учитывая нефротоксический эффект протеинурии и ее влияние на прогрессирование66почечного процесса, изучение плазменного уровня pro ANP как одного из звеньевмеханизма развития ПУ у больных ХГН представляется важным [5,20].Как установлено в последнее время, секреция ANP тесно связана с еговторичным мессенджером cGMP, который является одним из важных компонентовобщейсистемыproANP-ANP/cGMP,черезвзаимодействиескоторымосуществляется большинство внутриклеточных эффектов ANP и всей системы вцелом [71].