Диссертация (1140039), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Показано, что в клинических условиях упациентов с острой сердечной недостаточностью и нарушением функции почек,имеющих низкоеартериальноедавление, малые дозы человеческого mANPповышают натрийурез без существенного воздействия на гемодинамику [87].23Основными местами действия ANP являются почки, надпочечники, гладкиемышцы сосудов. Кратковременное введение ANP лабораторным животным илюдям приводит к выраженному натрийурезу, диурезу, изменению внутрипочечнойгемодинамики и функции канальцев, супрессии высвобождения ренина и секрецииальдостерона, снижению сосудистого тонуса за счет преходящего сниженияартериального давления. Учитывая эффекты ANP, к его основной физиологическойроли относят защиту от гиперволемии.
Применение ANP для лечения больных сОПН не оправдало ожиданий. Также не доказана эффективность применениятерапии натрийуретическими пептидами у больных с терминальной стадиейпочечной недостаточности [86].Человеческий рекомбинантный ANP (карперитид) применяется внутривенно всоставекомплекснойтерапииостройдекомпенсированнойсердечнойнедостаточности в Японии с 1995 года [64].I.3. Значение как вторичного мессенджера ANP cGMP в реализациибиологических эффектов ANP в почке в норме и при экспериментальном НС.Биологические эффекты ANP в почке реализуются через различные механизмыцентральное место среди них занимает cGMP-вторичный мессенджер ANP, в теснойсвязи с которым происходит синтез ANP [132]. Во взаимодействии pro ANP и cGMP24основнуюрольпродуцируется виграетсериновая/треониноваяпротеазакорин,котораяпроксимальных канальцах, восходящей части петли Генле,собирательных трубочках и участвует в превращении pro ANP в активный ANP [96].В свою очередь, активный ANP связываясь со своим рецептором, участвует вобразовании cGMP.
К локальным (внутрипочечным) эффектам cGMP относятся:афферентная вазодилатация и эфферентная вазоконстрикция, повышение СКФ ичерез активацию сGMP-зависимой протеин-киназы G, уменьшение выработкиренина в юкстагломерулярном аппарате почки.Кроме того, cGMP снижаетактивность эпителиальных натриевых каналов, а следовательно и фосфодиэстеразы5, которая по механизму обратной связи блокирует дальнейшую выработку сGMP.По невыясненным пока причинам при нефротическом синдроме происходитуменьшение синтеза корин, следствием чего является нарушение процессаактивации ANP.
Уменьшение количества ANP вызывает снижение продукцииcGMP, что способствует падению скорости клубочковой фильтрации, и в итогеприводит к задержке натрия и воды [70]. Другим механизмом, опосредующимвнутрипочечный эффект ANP является взаимодействие ANP с почечнымидопаминовыми рецепторами (D1R). Допамин почечного происхождения являетсяэндогенным натрийуретическим гормоном, который играет важную роль внатриевом гомеостазе и контроле артериального давления.
Допамин снижаетреабсорбцию натрия при помощи ингибирования натрий/калиевой АТФазы ипротонно-натриевого обмена, как в клетках проксимальных канальцев, так и вдистальных сегментах нефрона, при этом натрийуретический эффект в основномосуществляется путем активации допаминовых (D1R) и сопряженных с G-белкомрецепторов [61]. В исследованииCátia Fernandes-Cerqueira,1Benedita Sampaio-Maia,(2013г) на крысах с PAN – индуцированным нефротическим синдромом, былопродемонстрировано снижение активности почечной допаминергической системына основании выявленного снижения синтеза допамина и уменьшения активности25ароматической L-аминокислотной декарбоксилазы, которая является энзимом,ответственным за синтез допамина в проксимальных почечных канальцах.
Известнотакже, что почечный допамин и ANP взаимодействуют друг с другом в регуляциинатриевого гомеостаза, так как ANP ингибирует протонно-натриевый обмен подопамин-зависимомумеханизму.Восновенатрийуретических систем лежит способностьвзаимодействияэтихдвухANP перемещать «спящие»допаминовые рецепторы из цитоплазмы клеток почечных канальцев в плазменнуюмембрану, где они становятся функционально активными [95]. Натрийуретическийэффект наблюдался у крыс с нефротическим синдромом, индуцированнымвведениемпрепарата,рецепторов из цитозоляспособствующийускорениюпереносадопаминовыхклеток почечных канальцев в плазменную мембрану,причем натрийурез усиливался после медикаментозного блокирования избыточногокатаболизма cGMP, что свидетельствует в пользу связи натрийуретическогоэффекта допамина с коррекцией резистентности к ANP.
У крыс с медикаментозноиндуцированным НС было выявлено уменьшение экспрессии допаминовыхрецепторов. Сцелью доказательства наличия резистентности к ANP примедикаментозно индуцированном НС крысам вводили солевой раствор, что вело кзначительному снижению натрийуреза [61]. Correa and coworkers, 2007г в своемисследовании доказали, что ANP индуцирует захват допамина в клетках почечныхканальцев при помощи активации натрийуретического рецептора типа А, связанногос гуанилатциклазой (GC) и вовлечением сGMP.Вэкспериментальноймоделибылообнаружено,чтоGC-Aрецепторылокализуются в кавеоло-содержащих эндотелиальных рафтах и других фракцияхклеточных мембран вне рафт.
Кавеола представляет собой небольшую вогнутостьклеточноймембраны,основнаяфункциякоторойсостоитвпередаче26внутриклеточного сигнала: ANP стимулирует кавеоло-опосредованный трансцитозчерез локальный GC-A\cGMP сигнал. С помощью этого механизма ANPстимулирует перемещение белков плазмы из сосудистого в интерстициальноепространство, что ведет к последующему уменьшению реабсорбции жидкости извнесосудистого пространства и уменьшению внутрисосудистого объема [131].Уродилатин, впервые выделенный в моче человека в 1988 году [72],обладаетпрактически сходной аминокислотной последовательностью с ANP, отличаясьтолько дополнительными четырьмя аминокислотами в аминотерминальном участке.К настоящему времени не удалось выявить циркулирующий уродилатин, поэтомуместом как синтеза, так и действия гормона считается ткань почек [127].Уродилатин связывается с рецепторами ANP в почках и стимулируетпродукцию cGMP [67].
Его внутрипочечные эффекты аналогичны эффектам ANP ивключают в себя активацию гиперфильтрации, усиление диуреза и натрийуреза [73].Уродилатин, как и ANP, снижает секрецию ренина в области плотного пятна, что всвою очередь, приводит к блокированию выброса альдостерона из клубочковойзоны и препятствует стимуляции ангиотензином II реабсорбции натрия и воды впроксимальных канальцах. В корковых собирательных трубочках ANP ингибируетканальцевый водный транспорт, а также блокирует реабсорбцию натрия всобирательных трубочках мозгового слоя. Натрийуретический эффект уродилатинаболее выражен, чем у ANP, возможно за счет устойчивости его к деградацииметаллоэндопептидазамикорковогослояпочек[79].Системноевведениеуродилатина приводит к эффектам, аналогичным инфузии ANP: снижению среднегоартериального давления, давления в правом предсердии, ударного объема и27сердечного выброса [80].
В то же время влияние уродилатина на сосуды менеевыражено по сравнению с ANP.В нескольких исследованиях установлено, что уродилатин действует какпаракринный гормон, регулирующий экскрецию натрия [99,73]. В исследованииDrummer с соавт. [67] показано, что у человека концентрация уродилатина в мочекоррелирует с циркадными ритмами выделения натрия с мочой в течение 9 суток.Одновременно не было выявлено никаких связей между уровнем ANP в плазмекрови и экскрецией натрия. Более того у здоровых добровольцев введениефизиологического раствора, баллонная дилатация левого предсердия, погружение вводу приводили к достоверному повышению мочевого уровня уродилатина.На модели изолированной перфузируемой почки крысы показано, чтоувеличение перфузионного давления приводит к увеличению клиренса уродилатинаи одновременной индукции натрийуреза.
Сигнальный механизм, отвечающий завыделение уродилатина не выявлен. Предположительно определенную роль в этомиграет повышение нагрузки на стенку клеток, продуцирующих уродилатин [99].Обсуждается возможность применения инфузий уродилатин ацетата призадержкенатрияупациентовсзастойнойсердечнойнедостаточностью,декомпенсированным циррозом печени, нефротическим синдромом и ОПН послебольших хирургических операций и трансплантации органов [73]. Человеческийрекомбинантный уродилатин проходит вторую фазу клинических испытаний вЕвропе как потенциальный натрийуретик [102].28Получено несколько новых натрийуретических пептидов при использованиипринципа альтернативного сплайсинга и образования химерных пептидов [117].
Panс соавт. (2009) синтезировали ASBNP-белок, обладающий защитным действием наткань почек без побочного эффекта – гипотензии [112]. В дальнейшем быласинтезирована усеченная молекула-ASBNP 1, которая в эквимолярных дозахобладала способностью к стимуляции cGMP в клетках клубочков почек собаки ичеловека. Внутривенные инфузии ASBNP 1 собакам с сердечной недостаточностьюповышали СКФ, снижали уровни ренина и ангиотензина в плазме кровиистимулировали натрийурез и диурез без влияния на артериальное давление [118].В 1993 году Wei с соавт. описали вазонатрин (VNP) – 27-аминокислотныйпептид,являющийсяконцевойкарбоксильной5аминокислотнойгруппычеловеческого ANP.
У крыс VNP повышал плазменный уровень и экскрецию cGMP,натрийурез и диурез, одновременно снижая системное артериальное давление идавление в правом предсердии, возможно, за счет вазодилатирующих свойств VNP,однако, меньших, чем у ANP [130].Lisy с соавт. создали химерный натрийуретический пептид – CD-NP, которыйактивирует cGMP, вызывает натрийурез, диурез, а также снижает преднагрузку насердце и активацию РААС. CD-NP оказывал значительно меньший эффект насистемный кровоток и приводил к выраженному повышению СКФ [100].