Диссертация (1140039), страница 2
Текст из файла (страница 2)
СНС,включающиммассивнуюпотерюбелкасмочой(более3г/сут),гипоальбуминемию, гиперхолестеринемию, связаны почечные отеки, которыемогут занимать до 30% общей массы тела и сочетаться с выпотом в полостях. Связьмежду отеками и большой протеинурией была замечена еще в середине 18 века [46].Однако, несмотря на длительную историю изучения, до настоящего времени несуществует единого мнения для объяснения причины почечной ретенции натрия иводы, лежащих в основе отеков - характерного клинического признака НС [23].I.1.
Механизмы развития отечного синдрома при НС.Существуетдве теории, объясняющие механизм формирования отечногосиндрома при НС. Одна из них получила название «underfill». Согласно этой болееранней и лучше изученной теории, увеличение ретенции натрия и воды при НСвытекает вторично в связи с гиповолемией.
Из-за потери белка с мочой снижаетсявнутрисосудистое онкотическое давление с последующим перемещением жидкостииз внутрисосудистого пространства в интерстициальное [126]. В ответ на12уменьшениевнутрисосудистогообъемапроисходитстимуляциясинтезавазопрессина и ренин- ангиотензин-альдостероновой системы, что ведет к задержкежидкости на разных уровнях канальцевого аппарата почек [124].Однако, некоторыеклинические наблюдения не соответствуют данной теории. Например, известно, чтоинфузии альбумина больным с НС способствуют снижению активности ренина, нопри этом мало влияют на диурез [132]. Уменьшение активности ренин-ангиотензинальдостероновой системы при помощи антагонистов минералокортикоидныхрецепторов, таких как спиронолактон или ингибиторы ангиотензин-превращающегофермента, не приводит к значимому повышению экскреции натрия и воды убольшинства пациентов с нефротическим синдромом [57]. Кроме того, противтеории «underfill» также свидетельствует тот факт, что у пациентов с врожденнойанальбуминемией, как правило, не развивается отечный синдром [103].
Еще однимаргументом против данной гипотезы служат результаты исследования Ichikawa I etal, проведенного в 1983г на модели животных с односторонним пуромицинаминонуклеозид-индуцированным нефротическим синдромом и гистологическойкартиной минимальных изменений. В данном исследовании препарат вводилитолько в одну почку, а вторая оставалась интактной, и только в пораженной почкеотмечалась задержка натрия, тогда как в контралатеральной почке наблюдалосьусиление экскреции натрия как при гиперволемии [84].
Более того, в экспериментеIchikawa et al, контролировался уровень белков плазмы крови во время инфузиипрепаратаиподдерживаласьэуволемия,чтослужилодоказательствомнепричастности к задержке натрия в пораженной почке гиповолемии и указывало наважную роль в генезе НС первично-почечной задержки натрия и воды [84].Суть другой теории, «overfill» состоит в том, что при нефротическом синдромевысокопроницаемый фильтрационный почечный барьер пропускает протеиназы,13которые активируют эпителиальные натриевые каналы в собирательных трубочках,повышающие реабсорбцию натрия и воды и накопление жидкости в сосудистомпространстве, которая затем перемещается в интерстиций [94]. Эта теория былаподтверждена использованием микропункций, с помощью которых прослеживалсятранспорт натрия по различным сегментам канальцев почек крыс с PAN(пуромицин-аминонуклеозид-индуцированным)НС.Собирательныетрубочкиявляются главным местом реабсорбции натрия при НС, и ключевым элементом дляданного процесса являются эпителиальные натриевые каналы.
Исследования наживотных показали наличие высокой экспрессии эпителиальных натриевых каналовпри нефротическом синдроме, так же как и повышение активности натрий/калиевойАТФазы в собирательных трубочках [75].Одним из основных активаторовэпителиальных натриевых каналов собирательных трубочек служит плазмин [95].Так приобследовании 20 детей с идиопатическим нефротическим синдромомобнаружено более высокое содержание плазминогена/плазмина в моче по сравнениюс детьми, у которых отмечалась ремиссия заболевания [54].В настоящее время в регуляции водно-солевого гомеостаза и формировании НСпри ХГН большое внимание придают натрийуретическим пептидам.Натрийуретические пептиды - семейство гормонов, участвующих в регуляцииартериального давления, водно-солевого обмена, объема циркулирующей крови, атакже роста и пролиферации клеток [1,4].
В семейство входят предсердныйнатрийуретический пептид (ANP), мозговой натрийуретический пептид (BNP), Стип натрийуретического пептида, D-тип натрийуретического пептида, уродилатин иих прогормоны [59,60,121]. Главной общей чертой этого семейства является 17аминокислотная структура [7,41], причем различия в структуре отдельных пептидов14обычно обусловлены строением N- и С- концевых участков, что ведет к изменениюих функциональных свойств [105]. Действие натрийуретических пептидов на клетки,включая эпителий почечных канальцев, осуществляется через три типа мембранныхрецепторов[106].Цитоплазматическимидоменамидвухизнихявляетсярецепторная гуанилатциклаза, которая катализирует образование циклическогогуанозинмонофосфата(сGMP)–вторичноговнутриклеточногопосредника,ответственного за реализацию регуляторных сигналов этих гормонов [13].I.2.
Предсердный натрийуретический пептид (atrial natriuretic peptide,ANP) - роль в регуляции водно-натриевого гомеостаза почки в норме и приэкспериментальном НС.История открытия ANP относится к середине 20 века,когда сначала Kisch(1956), а затем Jamieson и Palade (1964) [85] при электронно-микроскопическомисследовании миоцитов предсердий лабораторных животных выявили секреторныегранулы с неизвестной функцией. Позже была установлена зависимость междуколичеством этих гранул в предсердиях и нарушениями водно-солевого гомеостаза[3,25].
В 1981 году de Bolt с соавт. [62] показали, что инъекция крысам экстрактов изгомогенизированных предсердий сердец крыс вызываетповышение экскрециинатрия с мочой животных более чем в 30 раз, увеличение объема мочи в 10 раз истойкое снижение системного давления. В дальнейшем вещество, содержащееся вгранулах,быловыделеноспомощьюохарактеризовано и получило название ANP [10].биохимическихисследований,15В 1984 году была выделена комплементарная ДНК человеческого ANP, ивскоре после этого был выявлен ген ANP, локализованный на коротком плечехромосомы I. Ген ANP состоит из трех экзонов и двух интронов, кодирующихтранскрипт мРНК, содержащий примерно 900 оснований.
При трансляции мРНКчеловеческого ANP образуется пре-прогормон, состоящий из 151 аминокислоты[17], из которого в результате дальнейшего расщепления образуется молекула proANP из 126 аминокислот. Pro-ANP накапливается в гранулах миоцитов предсердий.Приэтомпротеолитическиймеханизм,высвобождающийANPизаминотерминального фрагмента прогормона до настоящего времени не уточнен.Циркулирующий биологически активныйANP, существующий в двух формах-ANP99-126 или ANP1-28, сходен у различных видов млекопитающих и представляетсобойпоследовательность28карбокситерминальныхаминокислот[27].Дисульфидные мостики между молекулами цистеина в позициях 105 и 121 придаютANP кольцевидную структуру, необходимую для его биологической активности[30].Pro-ANP секретируются предсердиями и циркулирует в плазме в виде трехмолекул: pro ANPANP31-671-30,pro ANP31-67,pro ANP68-98.Для молекул pro-ANP1-30и proвыявлены рецепторы, через воздействие на которые в проксимальныхканальцах и собирательных трубочках данные молекулы увеличивают экскрециюнатрия и воды.
Показано, что рro-ANP31-67оказывает ингибирующее действие наNa-K-помпу в собирательных трубочках мозгового слоя за счет простагландинзависимого механизма. Инфузия pro-ANP (1-30) крысам достоверно увеличивалаколичество мочи, экскрецию натрия, калия [68]. Увеличение объема внеклеточнойжидкости при НС является триггером, стимулирующим активность предсердного16натрийуретического пептида что, в свою очередь, должно вести к усилениюнатрийуреза [29,62].
Однако, при НС этого не происходит. Считают,что высокийуровень ANP, встречающийся в условиях сохраняющейся задержки натрия,свидетельствует о наличии снижения чувствительности к действию этого пептида.Это может быть отчасти объяснено сниженной экспрессией натрийуретическихпептидных рецепторов типа А (NPRA), а также повышенной активностьюфосфодиэстеразы типа 5,которая ответственна за катаболизм циклическогогуанозинмонофосфата, вторичного мессенджера ANP [71].Самая высокая концентрация ANP отмечается в кардиомиоцитах предсердий,которые служат основным источником циркулирующего гормона [28,31,77].