Диссертация (1140008), страница 8
Текст из файла (страница 8)
При этом и IL-1Rα вответ вырабатывается тоже больше. Таким образом, носительство сочетаний генов37IL1β и IL1RN, определяющих перевес в сторону выработки IL-1Rα, приводит к более продолжительному воспалительному ответу. В целом, также следует учитывать, что в процессе воспаления соотношение продукции IL-1β и IL-1Rα и, соответственно, способности клеток к их выработке, зависит как от степени и протяженности воспалительного ответа, обусловленных, в том числе, генетически, так и отвлияния многих других факторов: иммунного статуса, возраста, факторов среды,что существенно усложняет исследование.Кроме того, согласно концепции тех же авторов, у носителей генотипов«1/2»IL1β + «2/2»IL1RN воспаление, по всей видимости, должно быть не толькоболее продолжительным, но и более интенсивным, что подтверждается полученными результатами тестирования спонтанной и индуцированной продукции IL-1βклетками крови у больных хроническим генерализованным пародонтитом, являющихся носителями таких генотипов.
У этих пациентов отмечались наиболее высокие показатели продукции IL-1β и содержания в сыворотке IL-1Rα на фоне обострения заболевания.1.5 Феномен поляризации макрофагов, его влияние на воспалительныйпроцесс и ремоделирование тканей пародонтаВ тканях пародонта, как и в других тканях организма человека имеется система мононуклеарных фагоцитирующих клеток, к которым относят дендритныеклетки, моноциты и макрофаги. Моноциты являются крупными зрелыми одноядерными лейкоцитами из группы агранулоцитов с диаметром 18-20 мкм и полиморфным несегментированным ядром, расположенным эксцентрично и имеющим рыхлую хроматиновую сеть. В кровеносное русло они переходят из костного мозга, гдециркулируют в течение 12-24 часов, а затем постепенно перемещаются в ткани, одновременно преобразуясь в макрофаги. Размер последних колеблется от 15 до 80мкм, то есть они больше моноцитов.
Форма у них неправильная, меняющаяся, аоболочка часто образует ложноножки. Внутри макрофага находится ядро, в нем38могут обнаруживаться фрагменты бактерий, эритроцитов и других клеток, капельки жира.Основной функцией макрофагов является защита от инфекции 113, 117,166. Она реализуется благодаря способности этих клеток фагоцитировать антигены и выделять как про-, так и противовоспалительные медиаторы и эффекторныемолекулы, такие, как цитокины, протеазы и их ингибиторы. Макрофаги способствуют не только развитию воспалительной реакции, но и заживлению поврежденных тканей, они участвуют в реакциях адаптивного иммунитета за счет своей способности презентовать антиген 153.
Макрофаги фагоцитируют даже в кислойсреде, когда нейтрофилы теряют свою активность.Макрофаги способны дифференцироваться под влиянием окружающей ихсреды [50, 177]. Это так называемый процесс их активации или поляризации 114,120. Известны два основных вида активации макрофагов: в фенотипы M1 и M2(классическая и альтернативная активация), а также дополнительные «регуляторные» типы макрофагов и их субпопуляции, происходящие из первых двух видов[165]. Термины «классической» и «альтернативной» активации были предложеныв конце прошлого века 126, 179. В то же время сейчас считается, что эта классификация устарела и вместо нее была предложена новая, в которой учитывается стимулятор, активирующий макрофагальные клетки. Например, М(IL-4), M(IL-10),M(IFN-γ) и т.д.
Другая новая предложенная классификация основана на функциональных особенностях разных фенотипов макрофагов в процессе регуляции гомеостаза в ткани. По ней выделяют макрофаги с преобладанием защитной, восстановительной или иммунорегуляторной функции 164. То есть, согласно этой классификации, макрофаги можно подразделять на классически активированные, восстановительные и регуляторные 138.В своих публикациях И.Ю. Малышев, говоря об иммунной системе, использует термин «иммунная матрица». Ее он определяет, как шаблон биологическогомеханизма взаимодействия иммунных клеток в ответ на появление патогенного39фактора в целях удаления этого фактора и восстановления гомеостаза.
В специализированных «ячейках» такой матрицы находятся разные иммунные клетки: макрофаги М0, М1 и М2, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, Th0-, Th1- и Th2-клетки,В-лимфоциты [Цит. по 93]. Понятие «иммунная матрица» может помочь конкретизировать клеточный состав и клеточные взаимосвязи при развитии адекватного инарушенного иммунного ответа на самые разные патогенные факторы.Классическая активация макрофагов из М0 в фенотип М1 происходит подвлиянием трех видов стимулов:- гамма-интерферона (IFN-γ), секретируемого такими клетками, как цитотоксические T- лимфоциты, Т-хелперы (Th1), и натуральные киллеры (NK);- липополисахаридов (LPS) или компонентов клеточной мембраны Граммотрицательных бактерий;- гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GMCSF), который способствует продукции провоспалительных цитокинов [121].В обзоре, посвященном факторам репрограммирования макрофагов в легкихС.В.
Лямина с соавт. (2011) привели сведения о том, что таким уникальным и универсальным фактором является сурфактантный белок D 62. В исследованиях invitro было показано, что поляризованные макрофаги могут быть вновь деполяризованы до М0 при культивации в течение 12 суток в среде без цитокинов. И, наоборот, поляризованы в другой фенотип после культивации в среде с соответствующими факторами активации 181.Макрофаги фенотипа М1 секретируют провоспалительные цитокины: IL-1β,IL-12, IL-18, фактор некроза опухоли (TNF), главный комплекс гистосовместимотиII класса (MHC-II), CD68 маркер и костимуляторные молекулы CD80 и CD86.
Такие макрофаги увеличивают экспрессию супрессора цитокинового сигналинга –внутриклеточного белка SOCS3 и активируют индуцибельную синтазу оксидаазота (NOS2 или iNOS), производящую NO [58, 130]. Поэтому они усиливают воспалительный процесс в ткани. Обменные процессы в них проходят по гликолитическому пути. В воспаленной ткани пародонта макрофаги М1-типа преимущественно имеют округлую форму.40Альтернативная активация макрофагов приводит к формированию их фенотипа М2. В качестве стимуляторов такой активации могут выступать IL-4, IL-10 иIL-12, IL-13, CSF-1, TGF-β, а также грибковая и гельминтная инфекция [150].
Этапопуляция макрофагов фенотипически характеризуется экспрессией макрофагального маннозного рецептора (MMR или CD206) [149], а также представителей макрофагального галактозного С-типа лектиновых рецепторов MGL1 и MGL2 [175].Таким образом, сигналы из микроокружения регулируют метаболизм и функцию макрофагов [133, 182]. Было определено, что различный метаболизм фенотипов макрофагов М1 и М2 необходим для удовлетворения их биоэнергетических потребностей [183]. Активация макрофагов при помощи таких стимулов, как липополисахариды [157] и интерферон I типа [172], вызывает в них переход метаболизмаот окислительного фосфорилирования к гликолизу.
Фактор, индуцируемый гипоксией (HIF-1α) облегчает этот метаболический сдвиг, присовокупляясь к элементам, ответственным за гипоксию в его генах-мишенях [163], таких как, например,транспортер глюкозы GLUT1 [129] и гены ферментов гликолиза. В результате активность цикла трикарбоновых кислот снижается, а продукция лактата через пентозофосфатный путь увеличивается [140]. Соответственно усиливается продукцияпуринов и пиримидинов. Последние включаются в биосинтез в активированнойклетке, а также обеспечивают продукцию НАДФ для фермента НАДФ-оксидазы,что в конечном итоге приводит к образованию в ткани свободных радикалов [125].Макрофаги фенотипа M2 в противоположность гликолитическому метаболизму макрофагов фенотипа M1, используют окислительный метаболизм [183].Альтернативную активацию макрофагов в фенотип M2 поддерживают при β-окислении жирные кислоты в случае их соединения с такими рецепторами ядер, какPPARγ и PPARδ.
Именно они вместе с сигнальным преобразователем и активатором транскрипции участвуют в транскрипционном контроле альтернативной активации макрофагов [128]. В макрофагах фенотипа М2 продуктами метаболизма аргинина являются орнитин и полиамины, в то время как в макрофагах М1-типа –оксид азота и цитруллин. М2-макрофаги, продуцирующие орнитин, активируютпролиферацию клеток и заживление ткани посредством полиаминов, фиброза или41иных регенеративных функций 173. Они способны в тканях пародонта активировать ангиогенез, фибробласты и гладкомышечные клетки, привлекать в зону воспаления эозинофилы. Различие между двумя типами макрофагов также заключаются в метаболизме железа и глюкозы 122.Популяция макрофагов М2 более гетерогенна 167.
Ряд авторов выделяютМ2-подобные макрофаги: М2α и М2β и т.д., имеющие много общего с макрофагамиМ2-типа. Известно, что М2α способны избирательно активировать индукцию хемокиновых лигандов ССL24, CCL27, CCL18 и CCL22, ингибируя в то же времягамма-интерферон. А макрофаги М2β экспрессируют высокий уровень IL-10 и низкий IL-12.
Также существенно различается фагоцитарная и миграционная активность М1 и М2 фенотипов макрофагов 60.Ш.Л. Шиманский с соавт. (2015) в экспериментальном исследовании на модели гингивита у мышей разных генетических линий также пришли к выводу, чтогенетическая предрасположенность к воспалительным заболеваниям пародонтаобусловлена тенденцией макрофагов к формированию провоспалительного М1 фенотипа 111. Тот же автор в клиническом исследовании (2016) при использованииметодики репрограммирования макрофагов у больных хроническим генерализованным пародонтитом обнаружил, что эта методика приводит к статистически значимому уменьшению показателей зубного налета и кровоточивости десны 110. Впохожем клиническом исследовании Е.И. Будашова с соавт.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
