Диссертация (1140008), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Выявление предрасположенности и степени воспалительного процесса у пациентов, находящихсяна ортодонтическом лечении, поможет реализовывать меры профилактики и лечения, улучшить наблюдение и контроль за такими пациентами 180.IL-1 – цитокин с широким диапазоном биологических и физиологических эффектов, включая генерацию лихорадки, синтез простагландинов, активацию T-лимфоцитов и продукцию IL-2 17. В семейство IL-1 включают IL-1α, IL-1β, рецепторный антагонист IL-1 (IL-Rα), рецепторы IL-1R и IL-18. Это семейство – член суперсемейства, в которое также входят гены, связывающих гепарин ростовых факторов(HBGF), гистактофилина и ингибиторов трипсина. Все они имеют подобные структуры, семейства генов IL-1 и HBGF имеют приблизительно 25% сходство последовательности. Подобие последовательности в пределах подсемейств, кодирующихIL-1α и IL-1β, достаточно высоко – около 70%, но между подсемействами сходстваменьше: на уровне ДНК степень гомологии между IL-1α и IL-1β составляет 45%,тогда как на аминокислотном уровне только 26%.
Процессинг функционально неактивного белка-предшественника IL-1β (31 кДа) в активную форму (17 кДа) осуществляется высокоспецифичной цистеиновой протеазой – каспазой-1. Напротив,33IL-1α синтезируется сразу в активной форме. Биологические эффекты IL-1β реализуются после связывания со специфическим мембранным рецептором IL-1RI. IL1Rα также может связываться с этим рецептором, блокируя эффекты IL-1. РецепторIL-1RII является рецептором-ловушкой и вместе с IL-1Rα выполняет функции подавления активности IL-1β. На основании анализа структуры генов высказанопредположение, что ген IL1β произошел из гена IL1α путем дупликации ДНК в результате обратной транскрипции около 350 млн лет назад.
При сравнении последовательностей этих генов и гена IL1RN, кодирующего IL-1Rα, возникла гипотеза,что ген IL1RN образован дублированием гена-предшественника прежде, чем образовались гены, кодирующие IL-1α и IL-1β. Гены семейства IL-1 локализованы навторой хромосоме. При изучении структуры этих генов было выяснено, что числои распределение экзонов свидетельствует о поразительной консервативности ихструктурной организации. Ген IL1α содержит 7 экзонов и 6 интронов. Ген IL1β содержит 22 экзона, 20 из которых альтернативные и 9 интронов, из которых 8 альтернативных. Оба гена имеют нетранслируемые области на 3ў и 5ў концах. Болеетого, для них характерна высокая степень гомологии интронных последовательностей, что, как предполагается, играет важную регуляторную роль в экспрессии этихгенов. Так, например, интрон 5 содержит последовательность, «чувствительную» кдействию глюкокортикоидов, которые являются одними из самых мощных ингибиторов транскрипции IL-1.
С другой стороны, в регуляторной области гена IL1βсодержится последовательность ТАТА-box, характерная для многих индуцибельных белков. Но ее нет у гена IL1α.Равновесие между продукцией, экспрессией и ингибицией синтеза белков семейства IL-1 играет одну из ключевых ролей в развитии, регуляции и течении воспалительного процесса. До выявления ассоциаций повышенной выработки IL-1 сопределенными аллелями было известно, что некоторые люди производят болеевысокие уровни IL-1. Причем склонность к более высокой выработке этого цитокина, выявленная в первом исследовании, сохраняется и в более поздних измерениях, а также имеет тенденцию передаваться по наследству. Исследования послед-34них лет показали, что за измененный характер экспрессии и продукции соответствующих белков ответственны некоторые аллельные ассоциации генов семействаIL-1.
Аллель гена IL1α, несущий точечную замену в области промотора в позиции(-889), ассоциируется с повышенной продукцией этого цитокина. В гене IL18 выявлены замены нуклеотидов в позициях (-656, -607, -137, +113 и +127). Анализтранскрипционной активности выявил, что функциональную значимость имеют замены в позициях (-137)GRC и (-607)CRA, так как они связаны с более низкой продукцией белка.
Чаще встречающийся аллель гена IL1RN*1 содержит четыре тандемных повтора, наиболее значимым из мутантных вариантов является аллельIL1RN*2, несущий два повтора, остальные варианты этого гена (3, 5 и 6 повторов)встречаются редко. Носительство аллеля IL1RN*2 связано с повышенным уровнемциркулирующего IL-1Rα и уровнем экспрессии мРНК в ходе воспаления. Выявленряд точечных маркеров высокопродуцирующего варианта гена IL1β, наследуемыхчаще сцепленно (+3953, -3737, -1469, -999). У лиц гомо- или гетерозиготных повысокопродуцирующему аллелю IL1B(+3953)CRT, продуцируется, соответственно, в 4 и 2 раза большее количество этого цитокина, чем у лиц, гомозиготныхпо не мутантному варианту этого гена.
Присутствие в геноме полярных сочетанийIL1B(+3953)+/IL1RN*2-, IL1B(+3953)-/IL1RN*2+ и сочетанного носительстваIL1B(+3953)+/IL1RN*2+ может оказывать существенное влияние на соотношениеэкспрессии и продукции этих белков и являться одной из главных причин дисрегуляции воспалительного ответа.Причинами разницы в продукции могут быть обусловленные мутацией измененные: скорость транскрипции, стабильность мРНК или качество и активностьпродуцируемого белка.
Описаны два относительно часто встречающихся гаплотипа, ассоциированные с рядом заболеваний, где варианты аллелей генов семейства IL-1 передаются чаще сцепленно.Таким образом, аллель IL1RN*2 чаще встречается в ассоциации с нормальным (низкопродуцирующим) аллелем IL1B*1 и редко присутствует совместно свысокопродуцирующим аллелем - IL1B*2. Феномен такого наследования объясня-35ется тем, что эти варианты генов, расположенных близко друг к другу, наследуются, как правило, сцепленно. У лиц, гетерозиготных по этим генам, одна из хромосом несет гаплотип IL1B*1/IL1RN*2, вторая - IL1B*2/IL1RN*1, в результате давая сочетание «1/2»IL1B + «1/2»IL1RN.
Очень редко (1–2% популяции) встречаетсягаплотип IL1B*2/IL1RN*2, который является результатом мейотической рекомбинации на участке хромосомы, несущей эти мутации. Данные о носительстве двуходинаковых гаплотипов IL1B*2/IL1RN*2 (сочетание «2/2»IL1B + «2/2»IL1RN) влитературе отсутствуют.Из клинических наблюдений известно, что реализация воспалительного ответа у разных лиц может существенно различаться по интенсивности и продолжительности, у одного больного протекать более остро, агрессивно; у другого иметьзатяжной характер и протекать хронически.
Причем общие особенности воспалительного ответа у конкретного больного могут проявляться постоянно в течениежизни, независимо от типа воспалительного заболевания 158. Очевидно, индивидуальный ансамбль аллельных вариантов генов цитокинов может отчасти определять характер воспалительного ответа. По всей видимости, в зависимости от индивидуального ансамбля высоко- или низкопродуцируюших вариантов генов цитокинов, участвующих в реализации воспаления, характер воспалительного ответа может значительно различаться между индивидуумами с полярными генотипами:например, ряд генов провоспалительных цитокинов являются высокопродуцирующими, а противовоспалительных цитокинов – низкопродуцирующими «провоспалительный генотип». В целом, влияние полиморфизма генов IL1B и IL1RN на характер воспаления, вероятно, можно описать в виде следующих тенденций: носительство немутантных вариантов этих генов определяет адекватную продукцию соответствующих белков и регуляцию функционирования системы IL-1; у носителейгенетически обусловленного перевеса в сторону продукции IL-1b воспаление протекает более остро, у носителей генетически обусловленного перевеса в сторонувыработки IL-1Ra воспалительный ответ более продолжителен, что может являтьсяпричиной хронизации воспаления.36Кроме того, по-видимому, соотношение продукции IL-1β/IL-1Rα у носителей«полярных» генотипов неодинаково на разных стадиях воспалительного ответа.Вследствие этого в литературе имеются конфликтные результаты, в частности, обуровне продукции IL-1Rα у носителей варианта IL1RN*2 или IL-1β у лиц с IL1β(511).
Так, например, в нескольких более ранних источниках сообщается о сниженном или неизмененном уровне выработки этого белка при воспалении у носителейIL1RN*2. Однако в большинстве исследований убедительно доказывается, что этотвариант гена отвечает за повышенную выработку IL-1Rα. Причем носительство аллеля IL1RN*2 связано не только с повышенным уровнем экспрессии этого гена входе воспаления, но и с повышенным уровнем циркулирующего IL-1Rα у здоровыхлиц, а также редуцированной продукцией IL-1α.С одной стороны, носительство высоко продуцирующего варианта генаIL1B(+3953) и не мутантного (по маркеру VNTR) гена IL1RN связано с повышенной продукцией кодируемого IL-1β и сниженным содержанием IL-1Rα при остромвоспалении.
У здоровых носителей высоко продуцирующего варианта генаIL1B(+3953) в 2-3 раза выше ЛПС-индуцированная продукция этого цитокина. Сдругой стороны, при хронизации воспалительного ответа у носителей такого генауровень продукции IL-1β ниже, чем у лиц с гомозиготным высоко продуцирующимгеном IL1RN*2 и низко продуцирующим геном IL1B*1.Такая разница в соотношении продукции IL-1β/IL-1Rα при остром и хроническом воспалении согласуется с положением, высказанным M. Hurme с соавт.(2003): уровень IL-1Rα в плазме крови скоординирован и совместно регулируетсягенами IL1β и IL1RN, а носительство IL1RN*2 ответственно за повышенный уровень как циркулирующего IL-1Rα, так и IL-1β, увеличенная активация экспрессиии продукции которого является следствием повышенной выработки IL-1Rα. Согласно этой версии, при реализации воспалительного ответа у носителей генетически обусловленного перевеса в сторону выработки IL-1Rα количество этого белкабольше, чем необходимо для адекватной реализации воспаления, что вызываеткомпенсаторное образование еще большего количества IL-1β.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
