Диссертация (1139716), страница 33
Текст из файла (страница 33)
К раствору2551,23 г (22 ммоль) гидроксида калия в 20 мл воды добавили 2,52 г (20 ммоль) соединения 2.1 и нагревали до 40-50ºС. Затем добавили 2,3 г (22 ммоль) 2хлорметилтиирана (2.10) и перемешивали 2 ч при 40-50ºС. Осадок отфильтровали из горячей реакционной смеси, обрабатывали этилацетатом, горячей водой, сушили. Получали соединение 2.33, перекристаллизовывали из смесиEtOH-вода (1:1). Фильтрат нейтрализовали разведенной хлороводородной кислотой до рН 5-6, осадок исходного субстрата 2.1 отфильтровали, промываливодой, сушили. Получали 1,14 г (45%) соединения 2.1.5-Бром-6-метил-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (2.34) получали аналогично соединению 2.33 из соединения 2.2. Температура процесса 50-55ºС. Перекристаллизовывали из смеси ДМФА-вода (1:1). Реверс исходногосубстрата 1,13 г (32%).5-Гидрокси-6-метил-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (2.35)получали аналогично соединению 2.34 из соединения 2.3.
Перекристаллизовывали из смеси EtOH-вода (1:1). Реверс исходного субстрата 57%.1-(Тиетан-3-ил)-6-хлорпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (2.36). К раствору4,71 г (84 ммоль) гидроксида калия в 100 мл воды добавили 10,26 г (70 ммоль)соединения 2.4 и нагревали до 60ºС. Затем добавили 8,36 г (77 ммоль) 2хлорметилтиирана (2.10) и перемешивали 1 ч при 60ºС.
Осадок отфильтровалииз горячей реакционной смеси, обрабатывали этилацетатом, горячей водой, сушили. Получали соединение 2.36, перекристаллизовывали из i-BuOH. Фильтратнейтрализовали разведенной хлороводородной кислотой до рН 5-6, осадок исходного субстрата 2.4 отфильтровали, промывали водой, сушили. Реверс исходного субстрата 38%.5-Бром-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (2.37) получали аналогично соединению 2.33 из соединения 2.5. Осадок отфильтровали из горячейреакционной смеси, обрабатывали ацетоном, горячей водой, сушили. Перекристаллизовывали из смеси EtOH-вода (1:1).
Реверс исходного субстрата 52%.6-N-(Тиетан-3-ил)аминопиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион(2.38)получалианалогично соединению 2.34 из соединения 2.6. Перекристаллизовывали из256смеси ДМФА-вода (1:1).5,5-Диэтил-1-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4,6(1Н,3Н,5Н)-трион (2.39) получали аналогично соединению 2.33 из соединения 2.7. Перекристаллизовалииз воды.6-Метил-2-(метилтио)пиримидин-4(3Н)-он (2.40). К раствору 6,4 г (0,045моль) соединения 2.8 в 50 мл 4%-ного раствора гидроксида натрия приливалипри интенсивном перемешивании 7,10 г (0,05 моль) йодистого метила в 5 млэтанола. Перемешивали 2,5 ч при комнатной температуре, затем подкислялиразбавленной хлороводородной кислотой до рН=3, выпавший осадок отфильтровали и очищали переосаждением разведенной хлороводородной кислотой из10%-ного раствора гидроксида натрия.
Осадок промывали водой, сушили.6-Метил-2-(метилтио)-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин (2.41) и 6-метил2-(метилтио)-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-4(3Н)-он (2.42) получали аналогично соединению 2.33 из 3,12 г (0,02 моль) соединения 2.40. После промыванияводой экстрагировали 3х15 мл хлороформом, хлороформную фазу промывали5%-ным раствором гидроксида натрия и водой, высушивали безводным Na2SO4.Хлороформ отгоняли, при обработке остатка диэтиловым эфиром, в которыйпереходило соединение 2.41, получали 0,64 г соединения 2.42 (из Et2O). Эфиротгоняли, остаток перекристаллизовывали из смеси EtOH-вода (3:1), получалисоединение 2.41.6-Метил-3-(1-оксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион(2.43).Краствору 4,0 г (0,02 моль) соединения 2.33 в 72 мл уксусной кислоты добавляли3,6 г (0,04 моль) 37,7%-го раствора перекиси водорода.
Через 1 ч реакционнуюсмесь нейтрализовали 25%-ным раствором аммиака до pH 7, охлаждая льдом.Осадок отфильтровывали после 24 ч охлаждения смеси при 0ºС, сушили. Перекристаллизовывали из ДМФА.1-(1-Оксотиетан-3-ил)-6-хлорпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (2.44) получали аналогично соединению 2.43 из соединения 2.36. Перекристаллизовали изДМФА.3-(1,1-Диоксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион(2.45).257Метод а. К раствору 4,0 г (0,02 моль) соединения 2.33 в 72 мл уксусной кислоты добавляли 18,04 г (0,2 моль) 37,7%-го раствора перекиси водорода. Реакционную смесь оставляли на 24 ч.
Осадок отфильтровывали, сушили.Метод б. К раствору 2,14 г (0,01 моль) соединения 2.43 в 36 мл уксуснойкислоты добавляли 4,51 г (0,05 моль) 37,7%-го раствора перекиси водорода. Реакционную смесь оставляли на 24 ч. Осадок отфильтровывали, сушили. Перекристаллизовывали из воды.5-Бром-3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион(2.46) получали аналогично соединению 2.45 из соединения 2.34 по методу а.Метод в.
Получали аналогично соединению 2.2 из соединения 2.45. Перекристаллизовывали из смеси EtOH-вода (1:1).5-Гидрокси-3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)дион (2.47) получали аналогично соединению 2.45 из соединения 2.35 по методу а. Перекристаллизовывали из воды.1-(1,1-Диоксотиетан-3-ил)-6-хлорпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (2.48) получали аналогично соединению 2.45 из соединения 2.36 по методу а.
Перекристаллизовывали из ДМФА.3.4. Методики синтеза аминометилпроизводных 6-метилпиримидин2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный,тиетан-1,1-диоксидный циклы6-Метил-5-(морфолин-4-илметил)-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион (2.49) Метод а. К раствору 0,79 г (4 ммоль) соединения 2.33 в 25 мл этанола при перемешивании добавляли 0,4 мл (4,4 ммоль) 33,7%-ного раствораформальдегида, 0,38 г (4,4 ммоль) морфолина и 0,44 мл 1 М раствора хлороводородной кислоты.
Реакционную смесь кипятили 5 ч. Реакционную смесьохлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, промывали этанолом, сушили.Метод б. К суспензии 0,6 г (3 ммоль) соединения 2.33 в 20 мл ацетона добавляли 2,7 мл (30 ммоль) 33,7%-ного раствора формальдегида и 0,78 г (9 ммоль)морфолина. Реакционную смесь кипятили 3 ч, охлаждали, выпавший осадок258отфильтровывали, промыли водой, сушили.
Перекристаллизовывали из EtOH.6-Метил-5-(пирролидин-1-илметил)-3-(тиетан-3-ил)пиримидин2,4(1Н,3Н)-дион (2.50) получали аналогично соединению 2.49 по методу б, используя пирролидин. Перекристаллизовывали из ацетона.6-Метил-5-(пиперидин-1-илметил)-3-(тиетан-3-ил)пиримидин2,4(1Н,3Н)-дион (2.51). Метод а. Получали аналогично соединению 2.49, используя пиперидин.
Растворитель отгоняли в вакууме, осадок промывали водой, сушили.Метод б. Получали аналогично соединению 2.49, используя пиперидин.Перекристаллизовывали из смеси бензол – гексан (1:2).5-(Азепан-1-илметил)-6-метил-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)дион (2.52) получали аналогично соединению 2.49 по методу б, используяазепан. Перекристаллизовывали из i-BuOH.6-Метил-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (2.53) получали аналогично соединению 2.49 по методу б,используя N-метилпиперазин. Растворитель отгоняли в вакууме, осадок промывали диэтиловым эфиром, сушили.
Перекристаллизовывали из i-BuOH.5-[(Диэтиламино)метил]-6-метил-3-(тиетан-3-ил)пиримидин2,4(1Н,3Н)-дион (2.54). К суспензии 0,6 г (3 ммоль) соединения 2.33 в 8 мл уксусной кислоты добавили охлажденную смесь 0,24 г (3,3 ммоль) диэтиламина и0,3 мл (3,3 ммоль) 33,7%-ного раствора формальдегида. Реакционную смеськипятили 24 ч, охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 25%ным раствором аммиака до pH 9-10. Выпавший осадок отфильтровали, промывали водой, сушили. Перекристаллизовывали из EtOH.6-Метил-5-(морфолин-4-илметил)-3-(1-оксотиетан-3-ил)пиримидин2,4(1Н,3Н)-дион (2.55) получали аналогично соединению 2.49 из соединения2.43 и морфолина по методу б.
Перекристаллизовывали из BuOH.6-Метил-3-(1-оксотиетан-3-ил)-5-(пирролидин-1-илметил)пиримидин2,4(1Н,3Н)-дион (2.56) получали аналогично соединению 2.49 из соединения2.43 и пирролидина по методу б. Перекристаллизовывали из PrOH.2596-Метил-3-(1-оксотиетан-3-ил)-5-(пиперидин-1-илметил)пиримидин2,4(1Н,3Н)-дион (2.57) получали аналогично соединению 2.49 из соединения2.43 и пиперидина по методу б. Перекристаллизовывали из BuOH.5-(Азепан-1-илметил)-6-метил-3-(1-оксотиетан-3-ил)пиримидин2,4(1Н,3Н)-дион (2.58) получали аналогично соединению 2.49 из соединения2.43 и азепана по методу б.
Перекристаллизовывали из BuOH.6-Метил-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-(1-оксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (2.59) получали аналогично соединению 2.49 изсоединения 2.43 и N-метилпиперазина по методу б. Растворитель отгоняли ввакууме, осадок промывали диэтиловым эфиром, сушили. Перекристаллизовывали из этилацетата.3-(1,1-Диоксотиетан-3-ил)-6-метил-5-(морфолин-4-илметил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (2.60) получали аналогично соединению 2.49 из соединения 2.45 и морфолина по методу б.
Перекристаллизовывали из BuOH.3-(1,1-Диоксотиетан-3-ил)-6-метил-5-(пирролидин-1-илметил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (2.61) получали аналогично соединению 2.49 из соединения 2.45 и пирролидина по методу б. Перекристаллизовывали из BuOH.3-(1,1-Диоксотиетан-3-ил)-6-метил-5-(пиперидин-1-илметил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (2.62) получали аналогично соединению 2.49 из соединения 2.45 и пиперидина по методу б. Перекристаллизовывали из PrOH.5-(Азепан-1-илметил)-3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин2,4(1Н,3Н)-дион (2.63) получали аналогично соединению 2.49 из соединения2.45 и азепана по методу б.
Перекристаллизовывали из PrOH.3-(1,1-Диоксотиетан-3-ил)-6-метил-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (2.64) получали аналогично соединению 2.49из соединения 2.45 и N-метилпиперазина по методу б. Перекристаллизовывалииз BuOH.5,5ʹ-[(Пиперазин-1,4-диил)диметил]бис[6-метил-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион] (2.65). К суспензии 0,79 г (4 ммоль) соединения 2.33 в30 мл ацетона добавили 0,4 мл (4 ммоль) 33,7%-ного раствора формальдегида и2600,76 г (4 ммоль) пиперазина гексагидрата. Реакционную смесь кипятили 1 ч,охлаждали, выпавший осадок отфильтровали, промывали водой, сушили.
Перекристаллизовывали из смеси EtOH–вода (1:1).5,5ʹ-[(Пиперазин-1,4-диил)диметил]бис[6-метил-3-(1-оксотиетан-3ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион] (2.66) получали аналогично соединению 2.65из соединения 2.43. Перекристаллизовывали из EtOH.5,5ʹ-[(Пиперазин-1,4-диил)диметил]бис[3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион] (2.67) получали аналогично соединению2.65 из соединения 2.45.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
