Автореферат (1139715)
Текст из файла
На правах рукописиМЕЩЕРЯКОВА СВЕТЛАНА АЛЕКСЕЕВНАСИНТЕЗ, СВОЙСТВА, СТРУКТУРА И БИОЛОГИЧЕСКАЯАКТИВНОСТЬ НОВЫХ S- И N-ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНА14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степенидоктора фармацевтических наукМосква – 2016Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшегопрофессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет»Министерства здравоохранения Российской ФедерацииНаучный консультант:доктор фармацевтических наук, доцент Катаев Валерий АлексеевичОфициальные оппоненты:Сливкин Алексей Иванович - доктор фармацевтических наук, профессор, ФГБОУ ВО«Воронежский государственный университет» Министерства образования и науки РоссийскойФедерации, заведующий кафедрой фармацевтической химии и фармацевтической технологииОзеров Александр Александрович - доктор химических наук, профессор, ГБОУ ВПО«Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохраненияРоссийской Федерации, заведующий кафедрой фармацевтической и токсикологической химииШевердов Владимир Петрович - доктор фармацевтических наук, профессор, ФГБОУ ВПО«Чувашский государственный университет имени И.Н.
Ульянова», профессор кафедрыорганической и фармацевтической химииВедущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшегопрофессионального образования «Пермская государственная фармацевтическая академия»Министерства здравоохранения Российской ФедерацииЗащита состоится «____» ____________ 2016 г. в _____ часов на заседании диссертационногосовета Д 208.040.09 при ГБОУ ВПО Первый МГМУ им.
И.М. Сеченова Минздрава России поадресу: 119019, г. Москва, Никитский бульвар, 13.С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ГБОУВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России по адресу: 119034, г. Москва,Зубовский бульвар, 37/1 и на сайте организации: www.mma.ru.Автореферат разослан «____»_____________ 2016 годаУченый секретарьдиссертационного совета Д 208.040.09доктор фармацевтических наук,профессорДемина Наталья БорисовнаОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы.
Создание отечественных, инновационных лекарственных средствявляется одним из приоритетов государственной политики РФ, сформулированным в ФЦП«Развитие фармацевтической и медицинской промышленности РФ на период до 2020 г. и дальнейшую перспективу».
Перспективным направлением при разработке новых высокоэффективных лекарственных средств служит поиск новых биологически активных веществ среди гетероциклических соединений - самой многочисленной группы природных и синтетических веществ с разнообразной биологической активностью.До начала наших исследований в литературе отсутствовали сведения о (тиетан-3ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионах.
Выбор в качестве базовых объектов пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионов основывался на широком диапазоне их реакционной способности и родстве с биогенными веществами живых организмов. Пиримидиновый цикл в качестве структурного фрагмента присутствует в молекулах многих природных биологически активных соединений, в частности, в алкалоидах, витаминах, нуклеозидах, нуклеотидных коферментах, на их основе успешносинтезируются новые противоопухолевые, противовирусные, иммуномодулирующие, гипотензивные, противомикробные, антиоксидантные и другие лекарственные средства.
В настоящеевремя в медицине применяются фторурацил, тегафур, хлорэтиламиноурацил, зидовудин, фосфазид, идоксуридин, метилурацил, оротат калия, урапидил и другие препараты.Противовоспалительные, инсектицидные, седативные свойства производных тиетанатакже делают их перспективными объектами для исследований. В то же время возможностьокисления сульфидной серы до сульфоксидной или сульфоновой позволяет варьировать мембранотропные свойства молекулы, которые во многих случаях определяют фармакологическую активность, фармакокинетику и токсичность лекарственных средств.Исходя из вышеизложенного, синтез новых структур, сочетающих пиримидин2,4(1Н,3Н)-дионовый и тиетановый фрагменты, изучение их биологической активности является перспективным и актуальным.Степень разработанности темы исследования.
Несмотря на множество исследованийпо разработке методов синтеза и изучению биологической активности N- и С-производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, синтезу N-гетерилзамещенных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов посвящено незначительное количество публикаций. В литературе встречаются сообщения о синтезе N1-(тиетан-2-ил)производных тимина [N. Nishzono et al. 2007, N. Nishzono et al. 2011], однако производные пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, содержащие фрагменты тиетан-3-ила, 1оксо- и 1,1-диоксотитетан-3-илов, до настоящего времени остаются неизученными как в планеспосοбов получения, так и в аспекте синтетических возможностей.Цель исследования.
Разработка путей синтеза тиетансодержащих производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, изучение их химических, биологических свойств и создание на ихоснове высокоэффективных и малотоксичных биологически активных веществ, перспективныхв качестве потенциальных лекарственных средств.Задачи исследования.1. Исследование реакций производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона с 2-хлорметилтиираном в3протонных растворителях.
Определение направлений тиетанилирования производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона.2. Разработка селективных методов синтеза N-(тиетан-3-ил)-, N-(1-оксотиетан-3-ил)-, N-(1,1диоксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов.3. Изучение химических свойств производных N-(тиетан-3-ил)-, N-(1-оксотиетан-3-ил)-, N-(1,1диоксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов с целью получения новых структур и ихдальнейшей функционализации.4.ОсуществлениенаправленноймодификацииацетанилидпроизводныхN-тиетанил-пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов с введением фармакофорных групп.5.
Синтез ацетогидразидов, содержащих фрагменты 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-илов, и разработка методовполучения новых рядов их функциональных производных для последующего биологического скрининга.6. Разработка метода синтеза конденсированных пиримидинсодержащих трициклических систем на основе 6-аминопиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов.7. Установление структуры впервые синтезированных производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)диона и их возможных изомеров с помощью совокупного применения спектральных методов анализа, изучение их физико-химических свойств.8. Проведение биологического скрининга впервые синтезированных соединений и отбор потенциальных лекарственных средств для дальнейших исследований.
Установление закономерностей зависимости «структура-активность».9. Создание перспективных органических синтонов для применения в синтезе новых биологически активных производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона.Научная новизна. Впервые исследованы реакции производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)диона с 2-хлорметилтиираном в протонных растворителях и установлено, что протекает тииран-тиетановаяперегруппировкасобразованиемN-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, а в случае 2-(метилтио)пиримидин-4(3Н)-она - смеси продуктов О4- и N3-тиетанилирования.
Показана возможность комплексного использования методов 2D спектроскопииЯМР для определения направления тиетанилирования пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, котороезависит от строения заместителей в положениях С2, С5и С6 пиримидинового цикла.Изучено окисление впервые синтезированных N-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионов и определено, что в зависимости от избытка окислителя и длительности процесса образуются N-(1-оксотиетан-3-ил)- или N-(1,1-диоксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы.Впервые исследована реакционная способность новых структур - N-(тиетан-3-ил)-, N-(1оксотиетан-3-ил)-, N-(1,1-диоксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов - в реакциях аминометилирования и алкилирования.
Установлено, что введение тиетанового цикла приводит кснижению реакционной способности пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, в то же время пиримидин2,4(1Н,3Н)-дионы, содержащие окисленный тиетановый цикл, менее реакционноспособны вреакциях аминометилирования по сравнению с тиетанпроизводными, а в реакциях алкилирования (с алкил-, алкенил- и бензилгалогенидами, N-(2-хлорацетил)аминами и этил-24хлорацетатом) их реакционная способность существенно не отличается. Показано, что приаминометилировании образуются С5-аминометильные производные, а при использовании избытка пиперазина - N1,С5-бис(аминометил)производные.Показана возможность дальнейшей функционализации впервые полученных тиетансодержащих пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов.
Осуществлен синтез гидразонов и оксимов N-(4ацетилфенил)ацетамидов, содержащих в ацетильной группе фрагменты 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-илов. Показана реакционная способность тиоамидной группы тиосемикарбазонов в синтезе тиазолов поГанчу, тиазолидинов и тиадиазолинов.Впервые исследованы реакции гидролиза, аминолиза и гидразинолиза этил-2(тиетанилпиримидин-1-ил)ацетатов.
Установлено, что этиловые эфиры легко гидролизуютсяпод действием щелочей, в то же время они совершенно инертны по отношению к вторичнымаминам, а гидразинолиз приводит к образованию соответствующих гетерилацетогидразидов.Впервые изучены химические свойства ацетогидразидов, содержащих в ацетильнойгруппе фрагменты 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4диоксотетрагидропиримидин-1-илов, в реакциях конденсации с карбонильными соединениями,ацилирования ангидридами и хлорангидридами кислот, присоединения к малеимидам и полученынеизвестныеранееацилгидразоны,N,Nʹ-диацилгидразины,N-ацилгидразинил-сукцинимиды.
Установлено, что взаимодействие ацетогидразидов с β-дикарбонильными соединениями протекает региоселективно и в зависимости от структуры β-дикарбонильной составляющей и степени окисления атома серы тиетанового цикла образуются N-ацилпиразолы,N-ацил-5-гидроксипиразолины или ацилгидразоны линейного строения.Осуществлен синтез неописанных ранее 6-аминозамещенных 1-(тиетан-3-ил)-, 1-(1оксотиетан-3-ил)-, 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)- и 1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов.Показано, что нитрозирование 6-амино-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов с последующей внутримолекулярной циклодегидратацией приводит к получению конденсированныхтрициклических систем: пиридо[1,2-е]-, оксазино[4,3-е]-, азепино[1,2-е]-, пиразино[1,2-е]пурин-2,4(1Н,3Н)-дионов.Методами ЯМР изучена цис-транс-изомерия тиетан-1-оксидов, E,Z-изомерия ацетанилидов, ацетогидразидов, гидразонов на основе N-(4-ацетилфенил)ацетамидов и ацетогидразидов, а также N-ацилгидразинилсукцинимидов, содержащих в ацетильной группе фрагменты 3(тиетан-3-ил)-,3-(1-оксотиетан-3-ил)-и3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4-диоксотетрагидро-пиримидин-1-илов.Выявлено, что биологическая активнοсть в ряду синтезированных N-тиетансодержащихпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов зависит от степени oкисления атoма серы тиетанового цикла истроения заместителей в положениях 1, 5, 6 пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов.Новизна работы подтверждена 7 патентами РФ на изобретение № 2449994, № 2485117,№ 2485118, № 2487129, № 2536683, № 2539301, № 2539302.Теоретическая значимость.
В результате проведенных исследований создана теоретическая база перспективного направления синтеза высокоэффективных, малотоксичных биоло5гически активных соединений на основе тиетансодержащих пиримидинов.Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза новых структур-N-(тиетан-3-ил)-,N-(1-оксотиетан-3-ил)-,N-(1,1-диоксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов и их производных: N-алкил-, N-алкенил-, N-бензил-, N-(аминооксоэтил)-, Nацетанилид-,N-(этоксикарбонилметил)-,С6-амино-,С5-аминометил-,N1,С5-бис(амино-метил)производных, а также производных N-(4-ацетилфенил)ацетамидов и ацетогидразидов,содержащих в ацетильной группе фрагменты 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1диоксотиетан-3-ил)-2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-илов: оксимов, гидразонов, N-ацилпиразолов,N-ацил-5-гидроксипиразолинов,N,Nʹ-диацилгидразинов,N-ацилгидразинил-сукцинимидов.Предложен перспективный метод синтеза конденсированных пиримидинсодержащихтрициклических систем: пиридо[1,2-е]-, оксазино[4,3-е]-, азепино[1,2-е]-, пиразино[1,2-е]пурин-2,4(1Н,3Н)-дионов.Разработан технологический способ синтеза, позволяющий получать N-(2-хлорацетил)амины, содержащие вторичные алициклические амины, в виде кристаллических веществ высокой степени чистоты без дополнительной очистки.Предложено использование метода спектроскопии ЯМР 15N наряду с методами ЯМР 1Ни ЯМР13С для подтверждения окисления N-(тиетан-3-ил)производных до тиетан-1-оксидов итиетан-1,1-диоксидов, который позволяет также определить направление тиетанилированияпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, методов NOESY и ROESY 2D ЯМР для установления пространственных форм N1-ацетамидов, гидразонов N1-ацетанилидов, N,Nʹ-диацилгидразинов.Cинтезировано и охарактеризовано 290 неописанных ранее производных пиримидин2,4(1Н,3Н)-диона, среди которых выявлены перспективные биологически активные, относительно безвредные и практически нетоксичные соединения, обладающие антиокислительной,гипотензивной, психотропной, бронхолитической, противомикробной и противогрибковой активностями, которые находятся на уровне или превосходят действие применяемых в медицинепрепаратов.Получены опытные образцы 6-метил-3-(1-оксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионаиNʹ-[1-(4-бромфенил)этилиден]-2-[6-метил-2,4-диоксо-3-(тиетан-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-1-ил]ацетогидразида для углубленного изучения гипотензивной активности с целью разработки на их основе гипотензивных лекарственных препаратов.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
