Диссертация (1139716), страница 30
Текст из файла (страница 30)
(соединение 2.302)(табл. 2.61).В ИК спектрах соединений 2.296, 2.297, 2.299, 2.301, 2.302 наблюдаютсяинтенсивные полосы поглощения, характерные для валентных колебаний пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионового цикла в дикетоформе и остова аминов: полосыв области 1711-1576 см-1 соответствуют валентным колебаниям связей С=О,С=С, в которые вносят вклад и деформации связи N-Н, а полосы в области1448-1364 см-1 – колебаниям растяжения связей С-N и деформаций связей С-Н(табл. 2.62). В спектрах 6-морфолинозамещенных тиетанилпиримидин2,4(1Н,3Н)-дионов регистрируется полоса поглощения с частотой 1116 см-1 длясоединений 2.297, 2.299 и 1114 см-1 для соединений 2.301, обусловленная валентными колебаниями фрагмента С-О-С морфолина.
Слабые полосы, вызванные валентными колебаниями связей N-Н, проявляются в высокочастотной области 3315-3111 см-1. Наличие тиетан-1-оксидного цикла в соединении2.299 подтверждается полосой поглощения с частотой 1053 см-1 (валентныеколебания связи S=O), а тиетан-1,1-диоксидного цикла в соединении 2.301 двумя полосами поглощения с частотами 1318 (νas) и 1134 (νs) см-1 (валентныеколебания связей фрагмента О=S=O).С целью синтеза биoлогически активных сoединений синтезирoваныпроизводные1,3-диметил-6-(пипeразин-1-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона(2.302) [65]. Первонaчально изучено взаимодействие с оксиранами.
Установлено, что кипячение соединения 2.302 с эквимольным количеством глицидола,фенилглицидного эфира или аллилглицидного эфира в среде этанола в присутствии каталитических количеств триэтиламина приводит к образованию 6-[4(2,3-дигидроксипропил)-, (2-гидрокси-3-феноксипропил)-; [3-(аллилокси)-2гидроксипропил]пиперазин-1-ил]-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона(2.305-2.307) соответственно (схема 2.46).Реакция соединения 2.302 с 1,5-кратным мольным избытком бензилхлоридаигидроксидакалиявэтанолепиперазинозамещенному 2.308 (схема 2.46).такжеприводиткN-238Ацетилирование соединения 2.302 при кипячении в среде реагента – уксусного ангидрида в присутствии ацетата натрия дает 6-(4-ацетилпиперазин-1ил)-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (2.309) (схема 2.46).Схема 2.46Синтезированные соединения 2.305, 2.306, 2.308, 2.309 являются кристаллическими веществами белого цвета (соединение 2.307 – желтое масло),растворимыми в большинстве органических растворителей, плохо растворимыми в низших спиртах и нерастворимыми в воде.
Для биологических испытаний получили водорастворимые дигидрохлориды 2.310-2.312 соединений2.306-2.308. Выходы и физико-химические характеристики соединений представлены в табл. 2.59.Таблица 2.59Выходы и физико-химические характеристики синтезированных соединенийСоединение Выход, %Т.пл., ºСRƒБрутто-формула(система)123456588-900,34 (А)С11Н17N3О22.29375159-1610,30 (А)С10Н15N3О32.2948070-720,46 (А)С12Н19N3О22.29567201-2030,56 (В*)С12Н16N3О2S2.29623912.2972.2982.2992.3002.3012.3022.3032.3042.3052.3062.3072.3082.3092.3102.3112.3122655967616465855263737952776659843198-200171 с разл.233 с разл.244 с разл.287 с разл.117-119327разл.169-171167-168150-15276-78172-174163-165128-130190-19240,56 (В*)0,58 (В)0,14 (В)0,52 (В)0,49 (В)на старте (А)0,56 (А)0,74 (А)на старте (А)0,25 (Е)0,29 (А)0,59 (Е)0,14 (А)0,10 (А)0,16 (А)5С11Н14N3О3SС13Н18N3О2SС11Н14N3О4SС12Н16N3О4SС11Н14N3О5SС10Н16N4О2С16Н22N6О4С10Н12N4О2С13Н22N4О4С19Н26N4О4С16Н26N4О4С17Н22N4О2С12Н18N4О3С19Н26N4О4·2НClС16Н26N4О4·2НClС17Н22N4О2·2НClСпектры ЯМР 1Н соединений 2.305, 2.306, 2.308, 2.309 содержат характерные сигналы N-метильных протонов и протона Н5 пиримидинового фрагмента, а также мультиплеты метиленовых групп пиперазинового цикла.
Сигналы протонов СН2О- и ОСН-групп соединений 2.305, 2.306 регистрируются ввиде двух мультиплетов в интервалах 3,38-4,04 и 3,63-4,18 м.д. соответственно, сигналы ароматических протонов - в виде мультиплета в интервале 6,897,34 м.д. соединения 2.306 или уширенного синглета при 7,15 м.д. соединения2.308 с интенсивностью в пять протонов, а синглет метильных протонов ацетогруппы соединения 2.309 - при 2,11 м.д.В спектре ЯМР13С соединения 2.306 рeгистрируются сигналы атомовуглерода 1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, пиперазинового и бензольного колец.
Сигналы при 60,29, 65,95 и 69,93 м.д. принадлежат атомам углерода пропильного остатка оксирана (рис. 2.37).ИК спектры соединений 2.305, 2.307 характеризуются интенсивнымиполосами поглощения валентных колебаний связей С=О, С=С и скелетнымиполосами валентных колебаний связей С-N, перекрывающимися полосами поглощения деформационных колебаний связей С-Н, в характеристических об-240ластях, а также полосой поглощения средней интенсивности связи О-Н в области 3415-3320 см-1, подтверждающей наличие остатков оксиранов (табл. 2.62).2.5.2 Синтез и гетероциклизация6-амино-5-нитрозопиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионовИзучение реакции нитрозирования представляет в последние годы повышенный интерес.
С открытием в 1987 году биосинтеза оксида азота (NO)нитрозирование стало рассматриваться как естественная реакция метаболизма[9]. Таким образом, 5-нитрозопиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы можно рассматривать как потенциальные искусственные доноры оксида азота при лечении различных заболеваний, а производные пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, подвергающиеся нитрозилированию биогенным азотом в организме человека – как регуляторы его метаболизма. В тоже время, нитрозосоединения можно использовать в качестве аналитических реагентов и перспективных синтонов в тонком органическом синтезе.В качестве модельных соединений выбраны более стабильные 6-амино1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы.
В результате проведенных исследований нами разработаны две препаративных методики синтеза неописанныхвлитературе6-амино-1,3-диметил-5-нитрозопиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов2.313-2.317 (схема 2.47) [40].Схема 2.47Первая методика основана на нитрозировании соединений 2.293-2.2951,5-кратным мольным избытком нитрита натрия в уксуснокислой среде. 1,3-241Диметил-5-нитрозо-6-(4-нитрозопиперазино)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион(2.317) получили при использовании 3-кратного мольного избытка нитританатрия.Втораяметодиказаключаетсявнитрозировании6-амино-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов 2.293-2.295, 2.309 в неводной среде(этаноле или хлороформе) при использовании в качестве нитрозирующегоагента - изоамилнитрита при добавлении концентрированной хлороводородной кислоты.С5-Нитрозопроизводные 2.313-2.317 получены с выходами 67-83% (табл.2.63) в виде кристаллических веществ оранжевого цвета, растворимые принагревании в ДМФА, низших спиртах, о-ксилоле.Таблица 2.63Выходы и физико-химические характеристики синтезированных соединенийСоединение Выход, %Т.пл., ºСRƒБрутто-формула(метод)(система А)74(а)203-2050,74С11Н16N4О32.31370(б)79(а)180-1820,83С10Н14N4О42.31482(б)67(а)190 с разл.0,86С12Н18N4О32.31573(б)68(б)283-2850,81С12Н17N5О42.31683190-1920,88С10Н14N6О42.31784274-2760,41С11Н14N4О22.31878315 с разл.0,60С10Н12N4О32.31971211-2130,37С12Н16N4О22.32081165-1670,53С10Н12N6О32.32173310 с разл.0,12С10Н13N5О2·НCl2.32278173-1750,20С10Н13N5О22.323Образование С5-нитрозопроизводных 6-амино-1,3-диметилпиримидин2,4(1Н,3Н)-дионов подтверждается ИК спектрами соединений 2.313, 2.3152.317, в которых наблюдается полоса поглощения в интервале 1564-1528 см-1,обусловленная валентными колебаниями связи N=О нитрозогруппы.
Отсутствие синглетного сигнала протона Н5 пиримидинового цикла в интервале5,14-5,21 м.д. в спектрах ЯМР 1Н соединений 2.314, 2.317 также подтверждает242образование С5-нитрозопроизводных (табл. 2.60).Как было отмечено ранее, нитрозопроизводные являются удобными синтонами в синтезе разнообразных классов органических соединений. Так, длясинтеза азотсодержащих гетероциклических систем, в частности пурин2,4(1Н,3Н)-дионов,используетсягетероциклизация6-амино-5-нитрозопиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов.8-Алкилзамещенные теофиллина получены конденсацией 6-амино-1,3диметил-5-нитрозопиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона с кватернизованными основаниями Манниха [335] или с гидрохлоридами алкил(арил)аминов с активнойметиленовой группой [217].
Метилированием 6-алкиламинозамещенных 5нитрозопиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона с последующей гетероциклизацией синтезированы 8-R-пурин-2,4(1Н,3Н)-дионы [218, 219].В работе авторов [217] описана и внутримолекулярная циклодегидратация 6-алкиламино-5-нитрозопиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, приводящая такжек производным пурин-2,4(1Н,3Н)-дионов. Нами предпринята попытка расширить возможности данной реакции с целью синтеза новых труднодоступныхпиримидинсодержащих конденсированных систем: пиридо[1,2-е]-, оксазино[4,3-е]-, азепино[1,2-е]-, пиразино[1,2-е]пурин-2,4(1Н,3Н)-дионов [62]. В качестве исходных реагентов для получения вышеназванных трициклическихсистем использованы синтезированные 5-нитрозопроизводные 6-амино-1,3диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, замещенные в положении 6 вторичными циклическими аминами, которые содержат в своей структуре активную метиленовую группу.Проведенныеисследованияпоказали,чтокипячение5-нитрозопроизводных 6-амино-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона 2.3132.315, 2.317 в н-бутаноле или о-ксилоле в течение 1 ч без каталитических количеств оснований приводит к ожидаемым конденсированным по е-ребру гетероциклическим производным пурин-2,4(1Н,3Н)-диона 2.318-2.321.
Очевидно, внутримолекулярная циклодегидратация протекает через стадию образования промежуточных 5-гидроксипроизводных пурин-2,4(1Н,3Н)-диона (схема2432.48). К сожалению, получить конденсированные трициклические системы ваналогичных условиях на основе тиетансодержащих пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионов не удалось.Схема 2.48Кислотнымгидролизом1,3-диметил-7-нитрозо-6,7,8,9-тетрагидропиразино[1,2-е]пурин-2,4(1Н,3Н)-диона (2.321) получен гидрохлорид1,3-диметил-6,7,8,9-тетрагидропиразино[1,2-е]пурин-2,4(1Н,3Н)-диона(2.322), при нейтрализации которого гидроксидом калия выделено соответствующее основание 2.323.Синтезированные соединения 2.318-2.320, 2.322, 2.323 – кристаллические вещества белого цвета, соединение 2.321 – желтого цвета, растворимые вДМСО, ДМФА. Соединение 2.322 легко растворимо в воде, соединение 2.323растворимо в этаноле и разбавленных растворах минеральных кислот.
Выходыи физико-химические характеристики синтезированных соединений представлены в табл. 2.63, структура подтверждена спектральными исследованиями.Спектр ЯМР 1Н соединения 2.319 содержит синглет протонов группы 1NСН3 с δН 3,31 м.д. интенсивностью три протона, а сигналы протонов трех метиленовых групп морфолинового цикла и второй группы 3-NСН3 ксантиновогофрагмента перекрываются и образуют мультиплет в области 3,40–3,82 м.д. синтенсивностью в девять протонов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
