Диссертация (1139716), страница 29
Текст из файла (страница 29)
Сигнал протоновгруппы СН2СО также удвоен, однако сигнал Z-изомера проявляется в виде синглета в более сильном поле, а сигнал Е-изомера соединений 2.287-2.289 регистрируется в более слабом поле в виде двух несимметричных дублетов с геминальной КССВ 17,8 Гц, образующих типичную систему АВ. Сигнал E-изомерасоединения 2.291 маскируется мультиплетом протонов группы (CH)2SО2 тиетан-1,1-диоксидного цикла.231Рисунок 2.35.
Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6, 300 МГц) N'-(2,5-диоксо-1-фенилпирролидин-3-ил)-2-[6-метил-2,4-диоксо-3(тиетан-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил]ацетогидразида (2.287).232Химические сдвиги протонов в спектрах ЯМР№ соеди6-СН3,Н5,1-СН2СО,ненияс, 3Нс, 1Н2Н2.287n=02.288n=02.289n=12.291n=22,04 (Е), 5,63 (Е), 4,47 (Z) с,2,15 (Z) 5,66 (Z) 4,76 (Е) д (СНА,2J 17,8 Гц);4,88 (Е) д (СНВ,2J 17,8 Гц)2,05 (Е), 5,62 (Е), 4,46 (Z) с,2,15 (Z) 5,66 (Z) 4,78 (Е) д (СНА,2J 17,8 Гц);4,89 (Е) д (СНВ,2J 17,8 Гц)2,07 (Е), 5,68 (Е), 4,48 (Z) с,2,18 (Z) 5,72 (Z) 4,75 (Е) д (СНА,2J 17,8 Гц); 4,87(Е) д (СНВ, 2J17,8 Гц)2,07 (Е), 5,72 (Е), 4,50 (Z) с (1,5Н)2,19 (Z) 5,75 (Z)Таблица 2.58Н N-ацилгидразинилсукцинимидов (300 МГц, ДMСO-d6, δН, м.д.)ZNH-NH-С=Оизомер,%4'5,87 м (1Н, 3,05-3,11 м [2,3Н, 2,70 (Z), 2,88 (Е) д.д (1Н, НА , 74NH); 9,13 (Е), S(CH)2, НВ4' (Е)]; 2J 17,7 Гц, 3J 4,0 Гц); 3,00 (Z)9,85 (Z) д (1Н, 4,15-4,21 м [3Н, д.д (0,7Н, НВ4', 2J 17,7 Гц, 3JNH, 3J 5,1 Гц) Н3', S(CH)2]; 6,02- 8,3 Гц); 7,28 д (2Наром, 3J 7,06,08 м (1Н, NCH) Гц); 7,41-7,50 м (3Наром)5,85 м (1Н, 3,06-3,12 м [2,4Н, 2,69 (Z), 2,87 (Е) д.д (1Н, НА4', 60NH); 9,43 (Е), S(CH)2, НВ4' (Е)]; 2J 16,5 Гц, 3J 4,0 Гц); 3,01 (Z)9,85 (Z) д (1Н, 4,14-4,21 м [3Н, д.д (0,6Н, НВ4', 2J 16,5 Гц, 3JNH, 3J 4,9 Гц) Н3', S(CH)2]; 6,02- 8,2 Гц); 7,27 д (2Наром, J 8,66,08 м (1Н, NCH) Гц); 7,71 д (2Наром, 3J 8,6 Гц)5,81-5,86м 3,35-3,41 м [2Н, 2,71 (Z), 2,86 (Е) д.д (1Н, НА4', 67(1Н, NH); 9,14 S(CH)2];3,89- 2J 17,5 Гц, 3J 3,9 Гц); 3,00 (Z),(Е), 9,84 (Z) д 3,97м[2Н, 3,05 (Е) д.д (1Н, НВ4', 2J 17,5(1Н, NH, 3J 5,2 S(CH)2];6,21- Гц, 3J 7,9 Гц,); 4,12-4,19 мГц)6,27 м (1Н, NCH) (1Н, Н3'); 7,27 д (2Наром, 3J 6,9(цис)Гц); 7,42-7,50 м (3Наром)5,82-5,89м 4,27-4,36 м [2Н, 2,68 (Z), 2,88 (Е) д.д (1Н, НА4', 76(1Н, NH); 9,15 S(CH)2];4,83- 2J 17,9 Гц, 3J 4,5 Гц); 3,01 (Z),(Е), 9,84 (Z) д 4,91 м [2,5Н, (Е) 3,05 (Е) д.д (1Н, НВ4', 2J 17,9(1Н, NH, 3J 5,1 1-СН2СО,Гц, 3J 8,4 Гц); 4,15-4,19 мГц)S(CH)2];5,63- (1Н, Н3'); 7,27 д (2Наром, 3J 7,15,69 м (1Н, NCH) Гц); 7,41-7,49 м (3Наром)1233В спектре соединения 2.289 содержится только один набор сигналовпротонов тиетан-1-оксидного цикла, химические сдвиги, которого свидетельствуют о существовании данного тиетан-1-оксида в виде цис-изомера.В результате проведенных исследований реакций конденсаций, ацилирования и присоединения ацетогидразидов, содержащих в ацетильной группефрагменты 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3ил)-2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-илов, показана перспективность использования их в синтезе потенциальных биологически активных соединений.Установлено, что взаимодействия гидразидов с β-дикарбонильными соединениями протекают региоселективно исключительно по ацетильной функции,строение полученных гидразонов зависит от степени окисления атома серытиетанового цикла и β-дикарбонильной составляющей реакции.
Спектральными методами установлена структура и пространственные формы впервые синтезированныхацилгидразонов,гидроксипиразолинов,N-ацилпиразолов,N,Nʹ-диацилгидразиновиN-ацил-5-N-ацилгидразинил-сукцинимидов, определены их физико-химические характеристики. МетодомЯМР 1Н спектроскопии доказано, что гидразиды 2-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидропиримидин-1-ил)уксусных кислот, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный,тиетан-1,1-диоксидныйциклы,ихгидразоныиN-ацилгидразинилсукцинимиды существуют в ДМСО в виде смеси стереоизомеров.2.5.
Синтез и свойства 6-аминопроизводных 1,3-диметил-,1-(тиетан-3-ил)-, 1-(1-оксотиетан-3-ил)- и 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионовАмины и их произвoдные в качестве структурного фрагмента присутствуют в молекулах многих природных биологически активных веществ и различных групп лекарственных средств, широко применяемых в медицине. Втожевремяаминoпроизводные,обладaющиевысокoйреaкционной234спосoбнoстью и разноoбрaзием химичeских прeврaщений, являются перспeктивными синтонами для синтеза новых пoлифункциональных вещeств, обладающих биологической активностью. Таким образом, исследoвания по синтезу, химическим прeвращениям и биологическим свойствам аминoпроизводныхпиримидина не теряют свою актуальнoсть и в настоящее время.2.5.1 Синтез 6-аминопроизводных 1,3-диметил-,1-(тиетан-3-ил)-, 1-(1-оксотиетан-3-ил)- и 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионовНамиосуществленсинтезновых6-аминозамещенных1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона 2.293-2.295, 2.302-2.304 [63], содержащих в качестве аминосоставляющей вторичные циклические амины, а такжеисследовано взаимодействие впервые синтезированных 1-(тиетан-3-ил)-, 1-(1оксотиетан-3-ил)- и 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-хлорпиримидин-2,4(1Н,3Н)дионов с вторичными циклическими аминами.Нуклеофильное замещение атома хлора вторичными аминами протекаетвесьма гладко при кипячении в среде низших спиртов с 3-4-кратным мольнымизбытком амина в течение 3-5 ч (схема 2.45).
Слeдует отметить, что при использовании 3-кратного мольного избытка пиперазина гексагидрата наряду с1,3-диметил-6-(пиперазин-1-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионом (2.302) был выделен 1,4-ди(1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион-6-ил)пиперазин (2.303) свыходом 4%.
Реакцией соединения 2.9 с 1,5-кратным мольным избытком пиперазина гексагидрата синтезировали соединение 2.303 с выходом 85%. Продукты разделяются по растворимости в горячем этаноле: соединение 2.302легко растворимо, а соединение 2.303 практически нерастворимо.1,3-Диметил-6-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион(2.304) получили взаимодействием соединения 2.9 с предварительно полученной натриевой солью 2-метилимидазола при кипячении в течение 3 ч в ДМФА(схема 2.45).235Схема 2.456-Аминопроизводные 2.293-2.304 - кристаллические вещества белогоцвета, растворимые в ДМСО, ДМФА.
Соединение 2.302 растворимо в низшихспиртах и в воде, а соединения 2.293-2.301, 2.304 растворимы в низших спиртах, ацетоне и 1,4-диоксане только при нагревании. Соединения 2.293-2.296,2.302 растворимы в хлороформе. Выходы и физико-химические характеристики 6-аминопроизводных представлены в табл. 2.59.Структура синтезированных 6-аминопроизводных подтверждена спектральными исследованиями. В спектрах ЯМР 1Н соединений 2.293-2.295, 2.302(рис. 2.36) кроме сигналов протонов N-метильных групп в интервалах 3,233,28 м.д.
и 3,27-3,48 м.д., синглета протона в положении 5 пиримидинового236цикла в интервале 5,14-5,24 м.д. содержатся сигналы протонов в виде мультиплетов остова соответствующих вторичных циклических аминов в положении6 (табл. 2.60).Рисунок 2.36. Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3) 1,3-диметил-6-(пиперазин-1ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (2.302).Спектры ЯМР 1Н соединений 2.297, 2.301 (табл. 2.60) также подтверждают нуклеофильное замещение атома хлора, сигналы протонов остова морфолина регистрируются в области 2,77-2,83 м.д. [N(СН2)2] и 3,73-3,75 м.д.[О(СН2)2].
Наличие в спектре соединения 2.297 двух псевдотриплетов в областях 3,19-3,25 и 4,18-424 м.д. [2S(CH)2] и мультиплета в интервале 5,53-5,59м.д. [NCH], а в спектре соединения 2.301 трех мультиплетов в областях 4,404,48; 4,90-4,98 [2(CH)2SО2] и 5,21-5,29 м.д. [NCH] свидетельствуют о сохранении как тиетанового, так и тиетан-1,1-оксидного циклов.
В спектрах содержатся и синглетные сигналы с δН 5,05 и 11,11 м.д. (соединение 2.297), с δН 5,17 и11,25 м.д. (соединение 2.301), принадлежащие протонам Н5 и N3H пиримидинового фрагмента соответственно.В спектрах ЯМР 13С соединений 2.296 и 2.302 регистрируются сигналыатомов углерода пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, тиетанового цикла (соединение2.296), N-метильных групп (соединение 2.302) в характерных областях, и сигналы атомов углерода остова аминов: пиперидина при 23,98, 25,85 и 51,13 м.д.237(соединение 2.296), пиперазина при 44,96 и 51,13 м.д.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
