Диссертация (1139649), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Такиевысокие уровни могут представлять проблемы и при использовании любойдругой вакцины. Поэтому нельзя допускать получения таких же результатов вдругих группах населения, а также в других странах с более низкимипоказателями заболеваемости туберкулезом.В-третьих, более подходящей целевой группой для этой вакцины могутбыть взрослые люди, так как среди них иммуногенность может быть выше, чемсреди детей. Не менее важно то, что взрослые люди являются основнымисточником для передачи инфекции, так как у них с большей вероятностьюразвивается заразная форма болезни и на них приходится основная часть34бремени заболеваемости туберкулезом в мире. В этой связи необходимоотметить, что в настоящее время проводится оценка данной вакцины прииспользовании двухдозовой схемы среди ВИЧ-инфицированных взрослыхлюдей в Южной Африке и Сенегале [271].В литературе имеются данные о том, что из двухсот разработанныхкандидатов-вакцин, лишь единицы успешно преодолели доклиническиеиспытания и только 6 были допущены к первой фазе клинических испытаний- исследованию безопасности и реактогенности, в таблице 3.3 представлены16 кандидатов, на период 2016 г., и фазы их активного развития [139, 205, 216,229, 283].Таблица 3.3Кандидаты вакцин в стадии активного развитияагентстратегияТипСпонсор (ы)M.тсИсизpraniiМ.vaccaeЦельноклеточнаяM.
тсИсиз praniiМинистерство науки итехнологий (ПравительствоИндии), Cadilla PharmaceuticalsLongcom АньхойMVA85AиммунотерапевтическогоиммунотерапевтическогоПремьернаддувM72 +AS01VPM1002ПремьернаддувпростоечислоБелок /адъювантнойЖивойрекомбинантныйrBCGКруцелл Ad35Гибридный 1+ IC31Гибридный 4+ IC31ГибридПремьернаддувПремьернаддувВирусный векторVakzine Projekt ManagementGmbH, Институт Макса Планкапо биологии инфекции,Инициатива по вакцине противтуберкулеза (TBVI), институтсывороток ИндииКруцелл, AerasБелок /адъювантнойStatens Serum Institut (SSI), TBVI,EDCTP, ValnevaIIaфазыIIaфазыПремьернаддувБелок /адъювантнойSSI, Sanofi, Институт Пастера,AerasIIaфазыПремьер-Белок /SSI, Valneva, AerasIIaЦельноклеточнаяМ.
vaccaeВирусный векторOxford University, Aeras,европейские и развивающихсястран в области клиническихиспытаний партнерства (EDCTP)GlaxoSmithKline, AerasПоложение делФаза IIIФаза IIIФазаIIbФазаIIbФазаIIb вожидании3556 +IC31РСТAd5Ag85AChAdOx1 85A+MVA85AКомбинацияКруцелл Ad35+MVA85ADAR901ID93 +GLASEMTBVACнаддувадъювантнойфазыиммунотерапевтическогоПремьернаддувПремьернаддувРаздробленностьMTBArchivel FarmaIIaфазыВирусный векторУниверситет МакМастер, CansinoФаза IВирусный векторОксфордский университетФаза IПремьернаддувВирусный векторКруцелл, Oxford University, AerasФаза IПремьернаддувПремьернаддувЦельноклеточнаяМ. obuenseБелок /адъювантнойДартмут университет, AerasФаза IФаза IпростоечислоЖитьгенетическиослабленныйMTBИнфекционная научноисследовательский институт,AerasУниверситет Сарагосы, Biofabri,TBVIФаза IИз них только одна вакцина основана на существующей вакцине БЦЖ.
Еепроизводство основано на клонировании генетического материала из М.tuberculosis в БЦЖ, чтобы сделать последнюю иммунологически ближе кбактерии, действующей на человека. Недавние исследования показали, чтосубъединичные вакцины можно безопасно использовать в виде аэрозоля. Этиисследования проводились с MVA85A, клинические испытания аэрозольныхвакцин развивающихся из TBVAC2020 и EMI-ТБ консорциумов доказалиправильность концепции безопасности и иммуногенности данной вакцины [200,271].
В будущем полагают готовить комбинированные ДНК-вакцины длязащиты детей от ряда заболеваний [139, 220].Однако, до тех пор, пока новая вакцина, сравнимая по защитномудействию с БЦЖ или ее превышающая, будет готова к внедрению в практику,36пройдет, как полагают, 10–15 лет. В это время необходимо продолжениевакцинации обычной вакциной БЦЖ, которую следует совершенствовать. Работав этом направлении включает усиление иммуногенности штамма при возможномснижении ее остаточной вирулентности, стандартизацию живых и убитыхклеток в дозе вакцины. [162, 205, 215, 232, 304].1.4. Безопасность иммунизации БЦЖГлобальный консультативный комитет по безопасности вакцин (ГККБВ)был создан в 1999 г. в целях оперативного, эффективного и научнообоснованного реагирования на проблемы безопасности вакцин.Комитет является созданной ВОЗ консультативной группой экспертов поклиническим и научным вопросам для разработки независимых рекомендацийпо безопасности вакцин, потенциально имеющих глобальное значение.Ежегодно обсуждаются различные вопросы.
Так в 2009 г. главной темой былоприменение вакцины БЦЖ среди ВИЧ-инфицированных младенцев.Дополнительныеданные,полученныеврезультатепроведенныхисследований в Аргентине и Южной Африке, подтверждали достаточновысокий риск возникновения диссеминированной формы болезни в результатеприменения БЦЖ среди ВИЧ-позитивных младенцев, при этом уровеньзаболеваемостидостигалдо1%детей.Другиеисследованияпродемонстрировали, что ВИЧ-инфекция значительно ухудшает реакциюорганизма на БЦЖ в виде специфических Т-клеток в течение первого годажизни. Таким образом, БЦЖ может, поэтому вызвать, в лучшем случае,незначительную защиту против туберкулеза среди ВИЧ-инфицированныхмладенцев.
Принимая во внимание значительный риск возникновениядиссеминированноготуберкулезасредивакцинированныхВИЧ-инфицированных детей, эти данные совершенно очевидно поддерживаютрекомендацию ВОЗ не прививать таких детей с четко установленнымдиагнозом. Доказано, что высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ)может снизить частоту возникновения диссеминированной БЦЖ-инфекции, и37что эта польза может быть выше, чем повышенная частота воспроизведенияиммунноговоспалительногосиндрома,которыйнаблюдаетсясредивакцинированных БЦЖ ВИЧ-инфицированных детей, получающих ВААРТ[249, 264, 266, 272, 298].В 2005 г. обсуждался вопрос о резистентности к изониазиду штаммовбактерииКальметта-Герена.ВНидерландахвсвязисвыделениемрезистентных к изониазиду штаммов бактерии Кальметта-Герена (БЦЖ) у 5пациентов с лимфаденитом был поднят вопрос о клинической значимостиполученных данных, а также о целесообразности дальнейшей вакцинацииБЦЖ, устойчивой к изониазиду.
Опыт вакцинации населения Нидерландовимеет прямое отношение к датскому штамму БЦЖ 1331, который используетсяв Нидерландах с 1998 г. Известно, что изолированные штаммы БЦЖ обладаютопределенной резистентностью к изониазиду. Изониазид как единственныйпрепарат для лечения лифмаденита, вызванного вакциной БЦЖ, рекомендовантолько в Нидерландах. В других странах при ведении большинства больных сдиагнозом БЦЖ-индуцированного лимфаденита лечение либо не проводитсявовсе, либо выполняется резекция лимфатического узла, если это необходимо.Придиссеминированнойинфекцииубольныхсиммунодефицитомрекомендовано лечение тремя или более противотуберкулезными препаратами.Даже в странах с высокой распространенностью среди новорожденныхинфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) заболевание лимфаденитомне считается клинически значимой патологией при надлежащей практикевведения инъекций и адекватном купировании неблагоприятных реакций.Члены Комитета сделали вывод о том, что сам изониазид как единственныйпрепарат для лечения лимфаденита, вызванного вакциной БЦЖ, рекомендовантолько в Нидерландах.Члены Комитета сделали вывод о том, что сам факт выявления низкогоуровня резистентности к изониазиду штаммов БЦЖ у 5 пациентов с38симптомамилимфаденитанеявляетсяоснованиемдляпересмотрастандартного подхода к ведению данных больных [149, 155].Заседание 2007 г.
было посвящено мониторингу безопасности вакцин, втом числе и вакцины БЦЖ. В настоящее время во всем мире используютсянесколько вакцинных штаммов бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ). Этивакцины имеют различные генетические, физические и химические свойства.Данные, изученные ГККБВ, указывают на различия в профилях реактогенностии иммуногенности при введении вакцины детям грудного и более старшеговозраста. При этом имеющиеся данные не достаточны для выработкирекомендаций по поводу преимуществ какого-либо одного штамма наддругими.Комитеттакжерассмотрелданныеисследования,проведенногоИнститутом Пастера в Париже, целью которого была оценка чувствительностиразличных штаммов БЦЖ к антибиотикам.
Все исследованные штаммы(российский БЦЖ-I (SI, Индия, и BB-NCIPD, Болгария), токийский 172-1,датский1331,GlaxoST1077,ConnaughtandMoreauRDJ)имеличувствительность к изониазиду, рифампицину, этамбутолу и стрептомицину.Все штаммы были устойчивы к пиразинамиду и D-циклосерину, чтосоответствует результатам других исследований. Кроме того, эти результатыподтверждают обоснованность современной практики, когда применениепиразинамида или D-циклосерина при диссеминированной БЦЖ-инфекции нерекомендовано.Членам ГККБВ на рассмотрение был представлен краткий обзоррезультатов разработки модели, позволяющей сопоставлять пользу и риск,связанные с отсрочкой вакцинации БЦЖ у ВИЧ-инфицированных грудныхдетей. Было отмечено, что необходимо с особой тщательностью продумать,каким образом полученные результаты исследований могут найти своеотражение в политике осуществления вакцинопрофилактики.
Очень важно,чтобы любые рекомендации, в основу которых лягут результаты этой работы,39могли быть реализованы в контексте программ плановой иммунопрофилактикинаселения. Было также подчеркнуто, что эта модель должна учитыватьрегиональные различия в эпидемиологии, системах управления и политическихрешениях, принятых по вопросам ВИЧ-инфекции и туберкулеза [266].ГККБВ рекомендовал проводить консультации с Рабочей группой ВОЗпо БЦЖ-вакцинам, а также с подкомитетом по вакцинам Партнерства"Остановить туберкулез" для более широкого обсуждения клиническихаспектов, связанных с применением различных БЦЖ-вакцин, поднимая в ходедискуссий и такие вопросы, как, например, контроль качества вакцин игенетические различия различных штаммов БЦЖ.Комитет подчеркнул, что наиболее серьезным вопросом безопасности,которыйможетнайтиотражениевполитикевакцинации,являетсяпотенциальная возможность развития диссеминированной БЦЖ-инфекции удетей с нарушенным иммунитетом при введении вакцин, изготовленных изопределенных вакцинных штаммов, а не реактогенность вакцины приприменении в обычной целевой популяции [150, 155, 162, 216].На восьмом заседании Глобальный консультативный комитет побезопасности вакцин 11–12 июня 2003 г.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
