Диссертация (1139535), страница 43
Текст из файла (страница 43)
Спомощью маркера эндотелиоцитов CD-34, также как и в группе сравнения,выявлена картина гломерулярно-капиллярного эндотелиоза, что не позволяетсчитать этот процесс патогномоничным для преэклампсии. Клинически у271всех женщин основной группы, как и в группе сравнения, имела место остраяпочечная недостаточность.Однако характер диффузного повреждения клубочков, выявленный прииммуногистохимическом исследовании почек пациенток, умерших оттяжелой преэклампсии и эклампсии, позволил выявить новые механизмыпатофизиологиипреэклампсии,атакженекоторыеспецифическиеособенности эндотелиоза при данном осложнении беременности.Юкстагломерулярные клетки – это, как известно, видоизмененныегладкомышечные клетки средней оболочки приносящей артериолы сбольшим количеством секреторных гранул, содержащих ренин.
Этиренинсинтезирующие клетки стимулируют образование ангиотензина I, изкоторого в капиллярах легких образуется ангиотензин II, индуцирующийвыработку альдостерона в надпочечниках. Кроме того, ангиотензин IIугнетает клубочковую фильтрацию.Мезангиальные клетки, имеющие отросчатую форму, располагаютсямеждупетлямикапилляровклубочковпочекиимеютрецепторыангиотензина II, вазопрессина и других вазопрессоров, а в цитоплазме –большое количество микрофиламентов.
Указанные особенности позволяютмезангиальным клеткам сокращаться, уменьшая площадь поверхностистенки капилляров, через которую происходит фильтрация.Патомфорологическое исследование почек женщин основной группывыявило чрезмерное увеличение мезангиальных и юкстагломерулярныхклеток, что в конечном итоге способствует длительному системномуповышению артериального давления, изменению объема фильтрации инарушению функции почек. Применение антигипертензивных препаратовпри тяжелой гипертензии у пациенток с тяжелой преэклампсией в некоторыхслучаях при этом оказывается неэффективным, поскольку никак не влияет нафункциональную активность и количество этих клеток.Таким образом, выявленное увеличение количества мезангиальных иособенно юкстагломерулярных клеток в почках является одним из важных272патогенетическихмеханизмовстабильной,рефрактернойктерапииартериальной гипертензии у пациенток с тяжелыми формами преэклампсии.Резко выраженная реакция на NSE в мезангиальных клетках, повидимому, объясняется еще одной особенностью последних.
Как известно,клетки мезангия, помимо выработки мезангиального матрикса и ренина, вусловиях патологии участвуют в процессах фагоцитоза корпускулярныхчастиц в клубочке, включая коллоиды, макромолекулы и иммунныекомплексы.Вответнаповрежденияонимогутсинтезироватьмногочисленные медиаторы (цитокины, ростовые факторы). Избыточноенакопление NSE в мезангиальных клетках является одним из механизмовэлиминации этого белка из организма матери, сывороточные уровникоторого достоверно повышены у беременных с преэклампсией.Отмечена еще одна характерная особенность эндотелиоза припреэклампсии и эклампсии: крайняя степень повреждения эндотелия вплотьдо тотальной десквамации эндотелиоцитов в приносящих и выносящихартериолах почек, полное «слущивание» пласта NSE-положительныхэндотелиоцитов, чего не отмечено ни у одной женщины в группе сравнения.Неменеетяжелыеморфологическиеизмененияприпреэклампсии/эклампсии обнаружены нами в сосудах (в том числе входящихв состав ГЭБ) и тканях головного мозга.В группе женщин, умерших от шока различного генеза, при обычномпатоморфологическомисследованиивыявленпреимущественнопериваскулярный отек коры головного мозга при сохранности нейронов.Маркер эндотелиоцитов CD-34 выявил также относительно сохраннуюваскуляризацию коры головного мозга с распространенной капиллярнойсетью.
Маркер нейронов NSE четко визуализировался в цитоплазме крупныхнейронов, подчеркивая их деструктивные изменения, развивающиеся прилюбом шоковом состоянии (местная гипоксия, ишемическая энцефалопатия)- повреждение краевой мембраны, отсутствие тигроидных гранул вцитоплазме.273Уженщин,умершихотпреэклампсиииэклампсии,патоморфологические изменения коры головного мозга были во многомсходны с ишемической энцефалопатией в группе сравнения, однако болеевыражены: резко выраженный отек головного мозга, ишемические очаги, атакжевнутримозговыеисубарахноидальныекровоизлияния,периваскулярный и тяжелый перицеллюлярный отек с гибелью большогочисла нейронов и глиальных клеток (астроцитов и олигодендроцитов) во всехслоях коры.
Маркер CD-34 показал выраженный дефицит васкуляризациикоры головного мозга с резким уменьшением плотности распределениякапияллярной сети. Маркер NSE выявил тяжелые ишемические повреждениянейронов вплоть до их гибели, когда иммуноэкспрессия NSE в этих клеткахотсутствует.В то же время, характерной иммуномофрологической особенностью восновной группе в отличии от группы сравнения явилось обнаружениебольшого количества NSE-положительных гранул в десквамированныхэндотелиоцитах мозговых капилляров и дендритной сети.
Полученаморфологическая картина прорыва ГЭБ: выход NSE из нейронов коры вдендритную сеть, накопление ее в зоне поврежденного ГЭБ, высокаяэкспрессияNSEврасширенныхбазальныхслояхиотечных,десквамированных эндотелиоцитах капилляров. Также обращает на себявнимание крайне тяжелый десквамативный эндотелиоз в капиллярахголовного мозга.Прорыв ГЭБ является причиной проникновения нейроспецифическихбелков в систему кровообращения матери, что подтверждают полученныенами высокие концентрации NSE и GFAP у женщин с преэклампсией иособенно после перенесенной эклампсии.В экспериментах на животных показано, что беременность связана созначительным повышением проницаемости ГЭБ для растворов и воды вответ на острую гипертензию по сравнению с небеременными [84].
Одним изважных факторов для успешного развития беременности является VEGF,274секретируемый различными клетками, в том числе эндотелиоцитами. VEGFпервоначально был открыт в качестве фактора проницаемости, но внастоящее время признан фактором ангиогенеза, роста сосудов, выживанияэндотелиоцитов и вазодилатации. Его действие опосредуется за счетсвязывания с рецептором Flk1 (fetal liver kinase1) и Flt1 (VEGFR1) [60, 251].В маточной циркуляции экспрессия VEGF и его рецептора во времяфизиологической беременности повышается, что способствует росту иповышению проницаемости этих сосудов.
В церебральных венах экспрессиямРНК-VEGF также увеличивается в 3 раза, но без роста экспрессии егорецепторов (VEGFR1, VEGFR2) [288]. Как показали эти исследования, приперфузии церебральных вен небеременных животных плазмой, содержащейVEGF, последний индуцирует значительное повышение проницаемости ГЭБ.У беременных животных в конце гестации отмечено отсутствие VEGFиндуцированного повышения проницаемости ГЭБ.Предполагается, что повышение проницаемости ГЭБ во времябеременности предотвращается тирозинкиназным рецептором VEGF – sFlt-1:добавление в плазму небеременных животных этого антиангиогенногофактора предотвращает VEGF-индуцированное повышение проницаемостиГЭБ [288]. Чрезмерное увеличение уровней sFlt-1, имеющее место припреэклампсии, изменяет ангиогенный баланс с инактивацией большогоколичества VEGF в материнской циркуляции, развитием эндотелиальнойдисфункции.
Тем не менее, повышение sFlt-1 при преэклампсии имеетопределенное защитное действие на VEGF-индуцированную проницаемостьГЭБ и других сосудов. Однако длительные периоды воздействия чрезмерныхконцентраций sFlt-1 также могут привести к повреждению ГЭБ, аналогичнопроцессамвэндотелиипериферическихсосудов.Такимобразом,проницаемость ГЭБ изменяется при физиологическом течении беременностии резко повышается при преэклампсии/эклампсии, особенно на фоне“острой” или тяжелой артериальной гипертензии.Вдополнениекповышению275концентрацийциркулирующихантиангиогенных факторов, нормальная беременность связана с большимколичествомгормоновицитокинов,способствующихразвитиюпровоспалительного состояния [89, 322]. Провоспалительный процесс можетвлиять на головной мозг и способствовать развитию судорог припрохождении активированных лейкоцитов через ГЭБ, активации микроглиии продукции TNFα, что в совокупности приводит к гипервозбудимостинервных клеток [278].
“Гипервозбудимый” характер плазмы беременных былпродемонстрирован в модели на животных – срез гиппокампа был обработансывороткой крови небеременных и беременных крыс в поздние срокигестации. Сыворотка беременных крыс вызывала достоверное повышениевозбудимости нейронов. Подобный эффект сыворотки небеременныхотсутствовал.Повышеннаявозбудимостьнейроновбыласвязанасактивацией микроглии и предотвращалась введением sFlt-1. В настоящеевремя фактор, приводящий к описанному эффекту на нейроны, неизвестен.Одним из важных аспектов этого исследования является то, что беременныеживотные, от которых получали сыворотку, не имели судорожныхприступов. Это указывает на центральную роль ГЭБ в защите мозга отсудорог, которые может спровоцировать сыворотка беременных.Патоморфологическое исследование головного мозга у женщин,умерших от преэклампсии и эклампсии, выявило наличие отека мозга сучастками ишемического повреждения и гибели нервных клеток.
Указанныеизменения подтверждаются опубликованными прижизненными даннымитомографии и МРТ [173]. По нашему мнению, отек ткани мозга возникаетвследствие быстрого или резкого повышения артериального давления споследующей дилатацией церебральных сосудов, срывом ауторегуляции ипрорывомгематоэнцефалическогобарьера.Даннаяточказренияподдерживается многими авторами [40, 84, 85]. Кроме того, как показалиисследования, отек мозга при эклампсии не коррелирует с тяжестьюгипертензии [353]. Можно предположить, что этот отек вторичен поотношению к тяжелому десквамативному повреждению эндотелия и276эндотелиальной дисфункции, и не является прямым результатом повышениясистемного АД.Тем не менее, влияние преэклампсии на эндотелиймозговых артерий требует дополнительных исследований.Возникновение отека головного мозга и неврологических осложненийпри эклампсии на фоне умеренной гипертензии может объяснятьсясниженной способностью мозговых артерий к ауторегуляции (вследствиебеременности и десквамативного эндотелиоза), что согласуется с мнениемнекоторых авторов [84, 85].
У многих женщин эклампсия развивается призначительно более низком артериальном давлении, чем требуется для PRESили гипертонической энцефалопатии, что дает основания предполагатьсмещение кривой ауторегуляции в сторону более низкого давления, либоснижение способности мозговых сосудов к ауторегуляции. Такой сдвигвызывает срыв ауторегуляции при более низком давлении, что и объясняетразвитие отека мозга при умеренной артериальной гипертензии. Многимиисследователями признается тот факт, что PRES-синдром может развиватьсяпри «мягкой» гипертензии при наличии сопутствующего поврежденияэндотелия, характерного для преэклампсии/эклампсии [359].Современная тактика ведения гипертензивных нарушений во времябеременности зависит от современной парадигмы, заключающейся в том, чтопреэклампсия развивается ступенчато – от умеренной до тяжелой, а затемразвивается эклампсия.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
