Диссертация (1139535), страница 41
Текст из файла (страница 41)
С такой концепцией согласуются инаши собственные исследования.Учитывая тот факт, что уже за несколько недель до клиническойманифестации преэклампсии, имеет место плацентарная дисфункция соснижением PIGF, антиангиогенный дисбаланс с повышением sFlt-1,снижением VEGF, признаки эндотелиальной дисфункции, иммунныйпровоспалительный дисбаланс с повышением сосудистых, межклеточныхмолекул адгезии и TNFα, а также начальные признаки дисфункции ГЭБ сопределением повышенных уровней нейроспецифических белков NSE иGFAP в периферическом кровотоке, определение перечисленых биомаркерову беременных с преэклампсией может дать информацию об истиннойтяжестипроисходящихпатофизиологическихизменений,невсегдакоррелирующих с клинической картиной данного осложнения беременности.Наиболеевыраженныеизмененияконцентрацийперечисленныхбиомаркеров, отражающие основные патофизиологические нарушения,отмечены при ранней и тяжелой преэклампсии (независимо от времени еевозникновения).
Так, на момент госпитализации у 78 беременных с раннейтяжелой преэклампсией имело место достоверное снижение PIGF в 3 раза,VEGF - в 2 раза, повышение sFlt-1 в 4 раза, снижение PIGF/sFlt-1 в 10 раз,увеличение TNFα в 1,6 раз, VCAM и ICAM - в 2,7 и 1,7 раз соответственно,NSE и GFAP - в 2 и 3,4 раза соответственно по сравнению с контрольнойгруппой. У 7 беременных с ранней манифестацией симптомов степеньтяжестипреэклампсиинамоментгоспитализацииклиническисоответствовала умеренной.
Однако уровни биомаркеров свидетельствовали260отяжеломбыстропрогрессирующемеетечении:все7женщинродоразрешены в течение 5-7 дней пребывания в стационаре.Таким образом, ранняя преэклампсия характеризуется выраженнымангиогенным дисбалансом на фоне хронической маточно-плацентарнойишемии, системным повреждением материнского эндотелия с четкойтенденцией к его провоспалительному, гиперадгезивному, прокоагулянтномусостоянию, повышением сосудистой проницаемости не только для плазмыкрови, но и для нейроспецифических белков в области поврежденного ГЭБ.Изменения биомаркеров у беременных с поздней клиническойманифестацией преэклампсии в целом имеют ту же направленность, что и упациенток с ранней преэклампсией, однако менее выражены. Кроме того,клинически поздняя преэклампсия также в большинстве наблюденийпротекала с умеренной степенью в 95,3 % и сопровождалась снижением PIGFв 1,5 раза, VEGF в 1,3 раза, повышением sFlt-1 в 1,7 раза, снижениемPIGF/sFlt-1 в 2,5 раза.
Средние уровни TNFα, VCAM и ICAM достоверноотличалисьотконтрольнойгруппытолькоприпозднейтяжелойпреэклампсии, возрастая в 1,3; 1,9 и 1,5 раза соответственно.Уровнинейроспецифическихбелковубеременныхспозднейпреэклампсией (как умеренной, так и тяжелой) достоверно превышали ихзначения в контрольной группе, но были ниже, чем в группе с раннейпреэклампсией: сывороточные концентрации NSE и GFAP при тяжелойпоздней преэклампсии составили в среднем 15,3 и 12,4 нг/мл соответственно,при умеренной поздней преэклампсии – 12,6 и 5,92 нг/мл (p<0,05), былимаксимальны при тяжелой ранней преэклампсии – 20,2 и 12,8 нг/мл, приумеренной ранней – 15,9 и 6,77 нг/мл (p<0,05).
Для сравнения в контрольнойгруппе NSE определялась в среднем 10,9 нг/мл, GFAP – 4,1 нг/мл.Таким образом, оценка концентраций 8 биомаркеров в сыворотке кровибеременных с преэклампсией показала сходные тенденции как при ранней,так и при поздней клинической манифестации данного осложнениябеременности.Иеслиуженщин261сраннейпреэклампсиейпатофизиологические нарушения, сопровождающиеся соответствующимиизменениями биомаркеров, можно зарегистрировать уже с конца 1триместра, а также во втором триместре беременности, то при позднейпреэклампсии те же изменения выявляются несколько позже, что снижаетпрогностическую значимость исследуемых маркеров в первой половинегестационного процесса, как и было показано в нашем исследовании.Результаты логистического регрессионного анализа концентрацийбиомаркеров для определения истинной тяжести преэклампсии позволиливыявить наиболее значимые из них и рассчитать диагностический порог (cutoff point), отклонение ниже и выше которого указывает на тяжелую быстропрогрессирующую преэклампсию, независимо от выраженности основныхклинических симптомов.
Наиболее значимыми факторами, определяющимивероятность быстрого прогрессирования и тяжелого течения преэклампсии,являются:- раннее появление клинических симптомов (относительный риск RR=19,4,чувствительность 90,7 %, специфичность 95,8 %),- соотношение PIGF/sFlt-1 ≤ 0,047 (RR=21,3, чувствительность 91,9 %,специфичность 94,6 %),- уровень NSE ≥ 15,1 нг/мл (RR=23,9, чувствительность 93 %, специфичность93,5 %) или GFAP ≥ 8,9 нг/мл (RR=20,2, чувствительность 91,9 %,специфичность 92,9%),- концентрация VEGF ≤ 137,6 пг/мл (RR=13,1, чувствительность 87,2 %,специфичность 92,9 %),- уровень VCAM ≥ 35,1 нг/мл (RR=11,2, чувствительность 86 %,специфичность 90,5 %).На основании полученных результатов нами создана математическаямодельколичественногоопределениявероятноститяжелогобыстропрогрессирующего течения преэклампсии, в которой были использованысоотношение PIGF/sFlt-1, NSE и VEGF, измеренные при поступлении встационар до начала терапии и решения вопроса о тактике ведения.
При262комбинацииэтихпараметровполученынаибольшиепоказателичувствительности и специфичности при минимальном числе используемыхбиомаркеров.Чувствительностьмоделивверификациитяжелойпреэклампсии составила 92,4 %, специфичность 91 %, точность 91,7 %,положительное и отрицательное прогностическое значение – 91,7 %.Уравнение математической модели составлено следующим образом:z = -10,4 – 26,7×(PIGF/sFlt-1) + 1,17×NSE – 0,02×VEGF, гдеz - значение классификационной функции;PIGF/sFlt-1 – соотношение уровней PIGF и sFlt-1 до начала терапии,NSE – концентрация NSE (нг/мл) в сыворотке крови беременной до начала терапии,VEGF - концентрация VEGF (пг/мл) в сыворотке крови беременной до начала терапии.Трактовкарезультатовпроводиласьаналогичномоделипрогнозирования преэклампсии: значение классификационной функции «z»используется при расчете значения «p» по формуле:1) при p>0,5 – вероятность быстрого прогрессирования и тяжелого теченияпреэклампсии оценивается как высокая.
В этом случае предпочтительнаактивная тактика ведения (родоразрешение);2) при p=0-0,5 – вероятность тяжелого течения преэклампсии низкая(соответствует умеренной преэклампсии при прочих соответствующихсимптомах, лабораторных и функциональных показателях). Возможнавыжидательнаятактикаведения(пролонгированиебеременностисмониторингом состояния матери и плода).В случае выбора выжидательной тактики ведения беременных спреэклампсией необходимо учитывать влияние проводимой терапии навыраженность основных клинических симптомов, изменения лабораторных ифункциональных показателей, оценивающих функции печени, почек,головного мозга, маточно-плацентарного комплекса (антигипертензивная,магнезиальная, седативная, инфузионная, антикоагулянтная и дезагрегантная263терапия, применение глюкокортикоидов для профилактики РДС плода ит.д.).
В этом случае оценить быстро прогрессирующий характер теченияпреэклампсии позволяет определение биохимических маркеров в динамике(нами проводилось через 5-7 дней при выжидательной тактике ведения).При умеренной ранней преэклампсии (n=7) ни в одном наблюдении неотмечено достоверной положительной динамики: имело место еще большееснижение PIGF в среднем на 4,5 % (p>0,05), повышение sFlt-1 на 17,6 %(p<0,05), более резкое снижение PIGF/sFlt-1 на 18% (p<0,05).
Остальныепоказатели достоверно не изменялись - имел место небольшой подъем VEGFна 6,9 % (p>0,05), снижение TNFα на 4,8 % (p>0,05), продолжающийсяподъем VCAM (на 5,6 %) и ICAM (на 2 %) (p>0,05) , NSE (на 4,4 %) и GFAP(на 2 %) (p>0,05).При умеренной поздней преэклампсии (n=161) динамика биомаркеровна фоне терапии отличалась большой вариабельностью, однако достовернойразницы в большинстве наблюдений также не отмечено, что определяетспецифическую особенность преклампсии – только прогрессирующеетечение, скорость которого может быть различна.
Так, в этой группебеременных в целом выявлено недостоверное повышение PIGF (на 4,8 %,p>0,05) на фоне продолжающего роста sFlt-1 (на 10 %, p>0,05) и сниженияPIGF/sFlt-1 (на 7,7 %, p>0,05), незначительный рост VEGF (на 3,7 %, p>0,05),уменьшение TNFα (на 8,4 %, p>0,05), VCAM (на 8,7 %, p<0,05) и ICAM (на4,6 %, p>0,05).
Достоверные изменения касались только нейроспецифическихбелков: на фоне некоторого улучшения общего состояния пациенток (припроведении терапии), четкого контроля системного АД и нормализациитонуса мозговых сосудов имело место снижение NSE в среднем по группе на9,5 % и GFAP на 12,2 % (p<0,05). По-видимому, снижение концентрацийNSE и GFAP обусловлено быстрой элиминацией этих потенциальноактивных антигенов из кровотока матери.
Однако у 39 женщин спервоначальноумереннойпозднейпреэклампсиейимеломестоеедостаточно быстрое прогрессирование, к 5 дню терапии в этой группе264беременныхконцентрациибиохимическихмаркеровсоответствовалипоказателям, определяемым нами при тяжелой преэклампсии (особенновыраженный рост TNFα, молекул клеточной адгезии VCAM, ICAM инейроспецифическихбелков),имелиместоплохоконтролируемаяартериальная гипертензия, прогрессирующее ухудшение функций печени,почек, у 16 (41 %) – дистресс-синдром плода, в связи с чем произведенородоразрешение.Важное клиническое значение имеет определение концентрацийнекоторых биомаркеров в первые 3-5 дней после родоразрешения. Какпоказал анализ, у большинства родильниц после перенесенной преэклампсиии эклампсии в это время сохраняется ангиогенный дисбаланс и признакиэндотелиальной дисфункции:- выявлены высокие уровни sFlt-1, в 2-3-раза превышающие его показатели вконтрольной группе;- сохраняются низкие уровни VEGF, который блокируется избытком sFlt-1 ине способствует восстановлению функции эндотелия (особенно почечного),что приводит к персистенции протеинурии в послеродовом периоде,нестабильности АД с тенденцией к гипертензии;- уровни провоспалительного цитокина TNFα и молекул клеточной адгезииVCAM и ICAM у родильниц после перенесенной ранней тяжелойпреэклампсии либо не снижаются, либо отмечается даже небольшой рост;- отмечено неадекватное (замедленное) снижение нейроспецифическихбелков,возможнопериферическогообусловленноекровотоканарушениемилиихэлиминациипродолжающимсяизпроцессомпроникновения их в направлении мозг-кровь в связи с тяжелымиповреждениями сосудов ГЭБ; после перенесенной эклампсии в 2 из 3наблюдений имел место достоверный рост NSE и GFAP в первые 2-3 сутокпосле судорожного приступа и родоразрешения, что свидетельствует о“прорыве” ГЭБ и поражении ткани мозга (в подавляющем процентенаблюдений – обратимом).265Проведенное исследование показало важную роль хроническойматочно-плацентарной ишемии в развитии нарушений и повреждений,своейственных преэклампсии (ангиогенный дисбаланс, антиангиогенное,провоспалительное, прокоагулянтное, гиперадгезивное состояние эндотелиясосудов микроциркуляции матери, приводящее к полиорганной дисфункциии недостаточности).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
