Диссертация (1139535), страница 36
Текст из файла (страница 36)
Так, у женщин, у которых течениебеременности осложнилось преэклампсией, в 3,5 раза чаще имел местокрайне отягощенный соматический анамнез (сочетание 2-3 заболеваний у57,1% против 16,7 % в группе без преэклампсии, p<0,05). В группе женщин спреэклампсией в 3 раза чаще диагностированы заболевания сердечнососудистой системы (47,6 % против 14,8 %, p<0,05), из них ХАГ у 33,3 %против 9,3 % при отсутствии преэклампсии, в 2 раза чаще – заболеванияпочек и мочевыводящих путей (31 % против 16,7 %, p<0,05), в 2 раза чаще –нейрообменно-эндокринные заблевания (50 % против 26,9 %, p<0,05), в 5 разчаще – врожденные и приобретенные тромбофилии (14,3 % против 2,8 %,p<0,05).Из гинекологических заболеваний у женщин с преэклампсиейдостоверно чаще имели место внутриматочные диагностические и лечебныеоперативные вмешательства, чем в группе женщин, чья беременностьпротекала без симптомов преэклампсии (16,7 % против 4,6 %, p<0,05), в 7 разчаще верифицирован хронический эндометрит (7,1 % против 0,9 %, p<0,05).Повреждение эндометрия (травматического и воспалительного генеза)229являетсяфактором,способствующимнеадекватнойинвазиицитотрофобласта, нарушению иммунных взаимодействий в интерфейсеэндометрий/вневорсинчатый инвазивный цитотрофобласт.Также при оценке риска развития преэклампсии важна тщательнаяоценка репродуктивного анамнеза: преэклампсия, эклампсия, HELLPсиндром, преждевременная отслойка плаценты и СЗРП во время предыдущейбеременности,невынашиваниебеременностиванамнеземогутрассматриваться как факторы высокого риска осложненного течениянастоящей беременности.
Перечисленные осложнения относятся к такназываемым«большимакушерскимсиндромам»("GreatObstetricalSyndromes"),имеющимобщуюпатогенетическуюоснову–дефектплацентации [64]. Однако до настоящего времени нет достоверных данных опричинах разного развития дальнейших событий: у одних беременныхразвивается преэклампсия, у других – ЗРП, у третьих – их сочетание.Следовательно, для клинической реализации аномальной плацентации впреэклампсию необходимы дополнительные факторы.Посовременнымпредставлениямвразвитиипреэклампсиипервостепенную роль играет недостаточность инвазии цитотрофобласта споследующимнеадекватнымремоделированиемматочно-плацентарныхартерий, гиповаскуляризация и ишемия плаценты, окислительный стресс,поражение эндотелия сосудов с развитием системной эндотелиальнойдисфункции,дисбалансангиогенныхиантиангиогенныхфакторов,иммунологические нарушения [131, 179, 181, 219, 289, 305].Все больше данных свидетельствует о том, что важным звеном впатофизиологиипреэклампсииявляетсядисбалансангиогенных/антиангиогенных факторов.
В частности, в систематическом обзореKleinrouweler C.E. et al. 2012 года [171] представлены данные мета-анализа одостоверном повышении уровней антиангиогенных факторов sFlt-1 (solublefms-like tyrosine kinase 1), sEng (soluble endoglin) и снижении ангиогенныхфакторов PlGF (placental growth factor) и VEGF (vascular endothelial growth230factor) за несколько недель до появления первых симптомов преэклампсии[76б 290].
Первым экспериментальным шагом в изучении этой проблемыстало исследование Maynard S.E. с соавторами (2003), в котором введениебеременнымкрысамаденовируса,кодирующегоsFltприводитквозникновению гипертензии, протеинурии и гломерулярного эндотелиоза[221]. Те же авторы показали, что чрезмерная экспрессия sFlt у этих крысингибирует PlGF и VEGF с развитием синдрома, подобного преэклампсии.Однако исследования Cindrova-Davies T. (2011) свидетельствуют о том, чтосам по себе sFlt не вызывает активацию эндотелиальных клеток; он действуетв синергизме с провоспалительными цитокинами (в частности, с TNFα) [83].При развитии гестационной эндотелиальной дисфункции происходитфункциональный сдвиг в сторону вазоконстрикции, гиперкоагуляции,провоспалительному и антиангиогенному состоянию, угнетению репарацииповрежденных клеток и тканей, повышенной адгезии и агрегации форменныхэлементовкрови[71,193].Однакоэндотелиальнаядисфункциярегистрируется также при сахарном диабете, атеросклерозе, сепсисе,хроническихпочечныхзаболеваниях,гиперлипидемии,артериальнойгипертензии, легочной гипертензии, а также в процессе естественногостарения на фоне гормонального (эстрогенного) дефицита.
В то же времяпреэклампсия имеет ряд необъяснимых пока специфических особенностей:• возникает только у человека (не встречается у животных) не ранее второйполовины беременности (согласно фактам доказательной медицины после 20-22 недель). Исследования различных моделей животныхпоказали,чтовзаимодействиедецидуальнойоболочкиматкиитрофобласта в разных группах млекопитающих значительно различаются.Pijnenborg R.
с соавт. доказал, что даже внутри отряда приматов имеютсяразличия в плацентации, и до сих пор не выяснено, почему например уобезьян, у которых инвазия трофобласта достаточно проверхностная иремоделирование спиральных артерий ограничено, не развиваетсяпреэклампсия [259].231• имееттолькопрогрессирующеетечение,приэтомскоростьпрогрессирования трудно прогнозировать;• остановить или вылечить ПЭ на современном этапе развития акушерстваи фармакологии невозможно; единственным методом лечения являетсясвоевременное родоразрешение до развития необратимых изменений ворганах и тканях (т.е.
элиминация плода и плаценты из полости матки);• судорожныйприступ(эклампсия)развиваетсятольконафонепреэклампсии, часто «неожиданно», внезапно, выраженность основныхклинических симптомов (отеки, протеинурия, гипертензия) при этомварьирует от умеренной до тяжелой.Обобщив все известные на сегодня патофизиологические изменения,мы проанализировали изменение концентраций 8 наиболее значимых снашей точки зрения биохимических маркеров у беременных группы рискаразвития преэклампсии и при уже развившейся преэклампсии: ангиогенныефакторы PIGF и VEGF, антиангиогенный - sFlt-1, провоспалительныйцитокин TNFα, маркеры активации эндотелиальных клеток – молекулыадгезии VCAM и ICAM, маркеры нарушения проницаемости ГЭБ иповреждения головного мозга – нейроспецифические белки NSE и GFAP.Как показали проведенные исследования, плацентарная дисфункция срезким снижением PIGF и повышением sFlt-1 регистрируется уже с концапервого триместра беременности у женщин с последующим развитиемпреэклампсии.
Особенно выраженные изменения этих маркеров имеют местоу беременных с ранней и тяжелой преэклампсией, клинические симптомыкоторойманифестируютдо34недельгестационногопроцесса.Прогностическая ценность изолированного определения PIGF и sFlt-1 дляопределения вероятности развития преэклампсии в сроки беременности 1014 недель ниже, чем оценка их сотношения PIGF/sFlt-1. В последнем случаечувствительность по нашим данным составила 88,1 %, специфичность 96,3%, точность 94 %, отрицательное прогностическое значение 95,4 %,положительное прогностическое значение 90,2 %.
Особое значение имеет232достаточно высокая специфичность определения PIGF/sFlt-1 в 1 триместребеременности: нормальные значения этого показателя в 10-14 недельгестации с вероятностью 96,3 % свидетельствуют об отсутствии рискаразвития преэклампсии (особенно ранней и тяжелой).Избыток sFlt-1 является одной из причин дефицита VEGF – фактора,стабилизирующего эндотелиоциты, участвующего в процессах ангиогенеза ирепарации поврежденных сосудов, защищающего гломерулярные капилляры,печеночные синусоиды и другие мелкие сосуды. Cнижение уровней VEGFопределяется уже с 10-14 недель беременности, однако эти изменения менеевыражены, чем PIGF/sFlt-1, и не обладают достаточной прогностическойточностью для определения вероятности развития преэклампсии в эти сроки.Изменения концентраций других исследуемых маркеров в 10-14 недельбыли менее значимы в прогнозировании развития преэклампсии.Анализ биомаркеров во втором триместре беременности у женщингруппы риска развития преэклампсии показал достоверные изменения всехпоказателей за исключением TNFα (его уровни повышаются, но разница понашим данным недостоверна).
Как показали собственные исследования, к 1824 неделям у беременных с последующим развитием преэклампсииотмечается отсутствие адекватного роста PIGF, многократное увеличениеsFlt-1, еще большее снижение VEGF, определяется достоверный ростконцентраций VCAM и ICAM, что свидетельствует о прогрессирующейплацентарной и эндотелиальной дисфункции еще на доклиническом этапепреэклампсии. Также наиболее выраженные нарушения регистрируются убеременных с ранней манифестацией основных клинических симптомовпреэклампсии.
Прогностическая точность изолированного определениябольшинства исследуемых биомаркеров в определении риска развитияпреэклампсии недостаточно высока для клинического использования,максимальные значения чувствительности и специфичности имеют методыоценки PIGF/sFlt-1 (90,5 % и 97,2 % соответственно) и NSE (90,5 % и 92,7 %соответственно) в эти сроки беременности. Однако прогностическая233точность таких маркеров, как PIGF/sFlt-1, NSE или GFAP в отношениипрогноза ранней и тяжелой преэклампсии значительно выше и составляет96,7 %, 96,7 % и 95,3 % соответственно.В последние годы высокий научный интерес представляет изучениенейроспецифических белков (НСБ). Эти белки в онтогенезе человекасинтезируются только высокодифференцированными клетками нервнойткани (нейроны, глиальные клетки), определяя их специфические функции.Однако все НСБ обладают выраженной антигенной и иммуногеннойактивностью, поскольку в норме изолированы от иммунной системыгематоэнцефалическим барьером («забарьерные» белки), что препятствуетформированию к ним иммунологической толерантности.Современная наука отводит НСБ важную роль в механизмахстановления и функционирования мышления, памяти, внимания и другихвысших интегративных процессов ЦНС.
Достижения нейроиммунохимии инейробиологии позволили использовать НСБ в качестве инструментаприжизненной верификации патологических процессов в головном мозге,сопровождающихся прорывом ГЭБ [22].Для комплексной оценки функционального состояния ГЭБ, а такжестепени повреждения головного мозга при преэклампсии/эклампсии, намипроводилась оценка уровней нейроспецифических белков γ-NSE и GFAP.γ-NSE (нейроспецифическая енолаза, белок 14-3-2) – уникальныйцитологический маркер нейронов, преимущественно синтезируемый ввысокодифференцированныхкатализирующимоднуизнейронахреакцийиявляющийсяспецифическогоферментом,(нейронального)гликолитического пути. С практической точки зрения перспективнымнаправлением служат клинико-биохимические тесты для обнаружения γсубъединицы енолазы для диагностики заболеваний, характеризующихсяповреждением нейронов и нарушением проницаемости ГЭБ – опухоли,судорожный синдром, нейроинфекции, травматические повреждения мозга, атакже для определения степени повреждения мозга при ишемическом234инсульте, кровоизлиянии в мозг, коматозном состоянии пациентов послесердечно-легочной реанимации, при неонатальной асфиксии и др.
[22, 58, 97,151, 207].GFAP (глиофибриллярный кислый протеин) – главный компонентпромежуточных филаментов дифференцированных астроцитов [22]. Многиеисследования свидетельствуют о том, что уровень GFAP отражает степеньактивации астроцитов при реактивных процессах, связанных с повреждениемнервной ткани (так называемый реактивный астроглиоз) – при опухоляхмозга, инсульте, воспалительных заболеваниях (менингит, энцефалит),черепно-мозговой травме, перинатальной асфиксии новорожденных и др.Кроме того, GFAP играет важную роль в формировании границ поражениянервной ткани при ее повреждении [22].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
