Диссертация (1139535), страница 30
Текст из файла (страница 30)
Вместо NSE возможно включение в модель идругого нейроспецифического белка - GFAP, что достоверно не изменяеткачество прогноза. Нами произвольно был выбран NSE. Дополнительныйанализ уровня VEGF увеличило чувствительность и специфичность модели,включениедругихдополнительныхбиомаркеровнеповышалоэтипоказатели. Соответствующие коэффициенты модели приведены в таблице52.Таблица 52Коэффициенты дискриминантной классификационной функции дляоценки степени тяжести преэклампсииНезависимые переменные(X1,… Xn) и константаа - Constant (свободныйчлен)PIGF/sFlt-1NSE, нг/млVEGF, пг/млКоэффициентыуравненияЛямбда УилксаЗначимостькоэффициента (p)-10,36939-0,0177-26,734911,169183-0,020484020,31440,37880,4695<0,0001<0,00010,0354b1, ... bnУравнение математической модели можно представить следующимобразом:z = -10,4 – 26,7×(PIGF/sFlt-1) + 1,17×NSE – 0,02×VEGF, гдеz - значение классификационной функции;PIGF/sFlt-1 – соотношение уровней PIGF и sFlt-1 до начала терапии,NSE – концентрация NSE (нг/мл) в сыворотке крови беременной до начала терапии,VEGF - концентрация VEGF (пг/мл) в сыворотке крови беременной до начала терапии.Трактовкарезультатовпроводиласьаналогичномоделипрогнозирования преэклампсии: значение классификационной функции «z»используется при расчете значения «p» по формуле:180при p>0,5 – вероятность быстрого прогрессирования и тяжелого теченияпреэклампсии оценивается как высокая; при p=0-0,5 – вероятность тяжелоготечения преэклампсии низкая (соответствует умеренной преэклампсии).Представленнаяматематическаямодельпозволилаправильнодиагностировать тяжелую преэклампсию у 79 из 86 беременных, а такжевыявить 43 из 46 беременных с умеренной, но быстро прогрессирующейпреэклампсией (с учетом ранней манифестации преэклампсии).
Такимобразом, адекватность работы математической модели характеризуетсяследующими прогностическими критериями (табл. 53): чувствительность92,4 %, специфичность 91 %, точность 91,7 %, положительное иотрицательное прогностическое значение – 91,7 %.Таблица 53СпецифичностьТочностьПоложительноепрогностическоезначениеОтрицательноепрогностическоезначениеОпределениетяжелой, быстропрогрессирующейпреэклампсииЧувствительностьПрогностические критерии адекватности математической модели вопределении тяжелой, быстро прогрессирующей преэклампсии, %92,49191,791,791,7Изменение концентраций исследуемых биомаркеров в течение первых3-5 дней после родоразрешения представлены в таблице 54.181Таблица 54Сравнительный анализ концентрации биомаркеров в сыворотке кровина 3-5 сутки после родоразрешения, Ме (25-й - 75-й перцентили)PIGF, пг/млРанняяумереннаяПЭ, n=7Ранняятяжелая ПЭ,n=78ПоздняяумереннаяПЭ, n=161Поздняятяжелая ПЭ,n=832 (0-44)★ø21 (0-36)✗ø47 (11-69)36 (9-53)ø895,4 (7861102 (788,7403 (265,7867,7 (698978,8)★ø1221)✗ø489,7)#956,7)ø0,035 (0,02- 0,019 (0,0080,12 (0,010,04 (0,032PIGF/ sFlt-10,04)*★ø0,026)✗ø0,18)#0,049)øVEGF,152,2 (141,4- 114,3 (101,4- 296,5 (244,2- 131,5 (120,4пг/мл167,6)*★ ø119,6)ø301,6)#147,6)ø21,2 (19,133,1 (28,717,8 (1628,2 (24TNFα, пг/мл23,2)*33,9)ø21,1)#29,3)øVCAM,27,9 (26,438,1 (35,719,3 (17,934,2 (31,8нг/мл29,7)*ø40,2)ø21,5)#35,9) øICAM,611,2 (597881,5 (856- 532,4 (513,1- 804,4 (785,2нг/мл628,2)*★ø895,2)ø543,3)#811,9)ø12,1 (10,919,6 (17,110,6 (9,914,1 (13,2NSE, нг/мл13,6)*★ø22,4)✗ø12,3)#15,8) øGFAP,5,4 (4,711,2 (10,39,6 (9,25,1 (4,3-6)#øнг/мл7,2)*ø12,4)✗ø10,7)ø* p<0,05 при сравнении групп ранняя умеренная ПЭ и ранняя тяжелая ПЭ,sFlt-1, пг/млКонтрольнаягруппа,n=10053,4 (23,489,7)369 (211,7599,6)0,14 (0,010,3)311,8 (289,7336,6)18,2 (16,921,2)18,2 (17,122,1)526,8 (511552,2)10,2 (9,111,8)4,2 (3,2-5)# p<0,05 при сравнении групп поздняя умеренная ПЭ и поздняя тяжелая ПЭ,★ p<0,05 при сравнении групп ранняя умеренная ПЭ и поздняя умеренная ПЭ,✗ p<0,05 при сравнении групп ранняя тяжелая ПЭ и поздняя тяжелая ПЭ,ø p<0,05 при сравнении с контрольной группой,Уровни PIGF в послеродовом периоде достоверно снижаются как вконтрольной группе, так и у женщин с перенесенной преэклампсией (болеевыраженное снижение - после ранней, тяжелой преэклампсии).
Данный фактобусловленотсутствиемцитотрофобластвплаценты.течениеВнесколькихтоднейжевремяпослеинвазивныйродоразрешенияморфологически еще определяется в области плацентарной площадки матки[12], по-видимому определяя следовые концентрации PIGF в сывороткекрови матери.Концентрация sFlt-1 в послеродовом периоде в контрольной группетакже резко снижается (в 4,7 раз) в связи с отутствием основного источника182его секреции – плаценты.
Уровни sFlt-1 у женщин с перенесеннойпреэклампсией достоверно превышали его показатели в контрольной группе;наиболеевысокиеконцентрацииобнаруживалисьпослетяжелойпреэклампсии, в 2-3 раза превышая те же значения у здоровых женщин.Повышенные уровни sFlt-1 в первые сутки послеродового периодасвидетельствуют о сохранении у этих женщин антиангиогенного дисбалансаи эндотелиальной дисфункции.
Возможным источником sFlt-1 в отсутствииплаценты могут быть активированные тромбоциты, что подвтерждаютнекоторые исследования [212].Соотношение PIGF/sFlt-1 также остается достоверно более низким вгруппах с преклампсией, особенно при ее тяжелом течении. Изменениеданного показателя обусловлено более низкими уровнями PIGF и болеевысоким sFlt-1 при тяжелой преэклампсии.При оценке динамики VEGF в контрольной группе установлено егоповышениев1,2разапослеродов,необходимоедлярепарацииповрежденных тканей.
В группе женщин с преэклампсией также отмеченонебольшое его увеличение, за исключением родильниц с ранней тяжелойпреэклампсией. У последних концентрация VEGF в первые сутки послеродов оставалась крайне низкой (в среднем 114,3 пг/мл по сравнению с 121,3пг/мл при госпитализации, p>0,05) и коррелировала с неблагоприятнымиперинатальными исходами и выраженностью ЗРП.
Низкие уровни VEGF, повидимому, обусловлены продолжающейся циркуляцией его рецептораантагонистаsFlt-1,чтовсовокупностиподдерживаетсохранениеэндотелиальной дисфункции при ранней тяжелой преэклампсии и послеродоразрешения.Уровни провоспалительного цитокина TNFα в контрольной группепосле родоразрешения несколько снижались (p>0,05). В основной группе егоконцентрация также снижалась у пациенток с умеренной преэклампсией; притяжелой преэклампсии либо сохранялись повышенные уровни TNFα, либоотмечался небольшой рост, что также свидетельствует о персистенции183эндотелиальной дисфункции и провоспалительного состояния при тяжелойпреэклампсии, несмотря на прекращение беременности.Изменения молекул клеточной адгезии VCAM и ICAM у здоровыхродильницнедостоверныпосравнениюсихуровнямивовремябеременности, однако отмечается небольшое снижение. Та же тенденцияимеет место и у родильниц основной группы при умеренной преэклампсии.При тяжелой преэклампсии динамика VCAM и ICAM после родоразрешенияподобна изменению TNFα – либо отсутствие их достоверного снижения,либо небольшой рост концентрации, что свидетельствует о сохраненииактивации эндотелиоцитов и их дисфункции.Сывороточные концентрации нейроспецифических белков NSE иGFAP у здоровых родильниц достоверно не отличались от их уровней уздоровыхбеременных.Убольшинствародильницсумереннойпреэклампсией имело место достоверное снижение этих нейробелков послеродоразрешения, однако их уровни все же достоверно превышали те жезначения у здоровых родильниц.
При перенесенной тяжелой преэклампсиитакже отмечена тенденция к снижению NSE и GFAP, однако этот процесспроисходил медленно. У 2 пациенток с эклампсией на 3 сутки послеродоразрешения (и судорожного приступа) имел место достоверный подъемуказанных маркеров: NSE до 24,5 нг/мл и 22,9 нг/мл, GFAP до 14,8 и 15,3нг/мл, что превышает верхний доверительный интервал в группе с раннейтяжелой преэклампсией.Обращает на себя внимание, что изменения большинства исследуемыхбиомаркеров у родильниц с ранней преэклампсией (даже при умереннойстепени) имеют достоверно более выраженный патологический характер, чемпри поздней преэклампсии, что еще раз подтверждает неблагоприятное иболее тяжелое, быстро прогрессирующее течение данного осложнениябеременности при ранней манифестации клинических симптомов.
В то жевремяпоздняявыраженностьютяжелаяпреэклампсияпатологическихизменений184такжеотличаетсябиомаркеров,большейсходныхстаковыми при ранней тяжелой преэклампсии. Последнее не позволяетклассифицировать преэклампсию умеренной степени лишь на основаниипозднего появления основных клинических симптомов (после 34 недельгестации).3.4. Иммуноморфологическое исследование органов и тканей женщин,умерших от преэклампсии и эклампсииДля изучения патологической анатомии тяжелой преэклампсии иэклампсии важны исследования не только органов-мишеней (головной мозг,почки, печень), но и других органов, что необходимо для оценки системногохарактера повреждений, свойственных этому тяжелому акушерскомуосложнению.Однаконааутопсийномматериалетрудновыделитьспецифические особенности, присущие именно преэклампсии и эклампсии,так как каждый летальный исход – это финал длительного течения данногоосложнения,терапии,оперативныхвмешательств,реанимационныхмероприятийинфузионно-трансфузионнойи,наконец,механизмовтанатогенеза.
Соответственно для выделения особенностей, специфичныхименно преэклампсии/эклампсии, проведено сравнительное аутопсийноеисследование сопоставимых групп пациенток с примерно одинаковымобъемом лечения, но отличающихся по нозологическим причинам смерти.С этой целью проведен ретроспективный анализ 10 историйбеременности и родов, патологоанатомических протоколов вскрытийпациенток, умерших от преэклампсии (8 женщин) и эклампсии (2 женщины)в родильных домах г. Москвы и Тульской обл. за 2010 – 2014 г (основнаягруппа), а также 3 женщин, умерших от других причин (разрыва матки порубцу, анафилактической реакции на кетамин и острого лейкоза безклинических признаков преэклампсии и мозговой симптоматики) (группасравнения).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
