Диссертация (1139535), страница 29
Текст из файла (страница 29)
Как показал анализ, у всехженщин как с ранней, так и с поздней преэклампсией независимо от степенитяжести,обнаруженыдостоверныеизменениявсехбиомаркеровпосравнению с контрольной группой. Не обнаружено статистической разницытолько между средними уровнями TNFα, VCAM и ICAM при позднейумеренной преэклампсии по сравнению со здоровыми беременными (p>0,05).В этой же группе женщин имели место небольшие изменения и остальныхмаркеров при сравнении со здоровыми беременными: в частности отмеченоснижение PIGF в 1,5 раза, VEGF в 1,3 раза, повышение sFlt-1 в 1,7 раза,снижение PIGF/sFlt-1 в 2,5 раза, что все же свидетельствует о развитииплацентарной дисфункции и антиангиогенного дисбаланса и при позднейумеренной преэклампсии (возможно это компенсированные нарушения безвыраженной клинической симптоматики). Уровни нейроспецифических173белков NSE и GFAP в периферическом кровотоке в этой группе такженезначительно увеличены по сравнению со здоровыми.
Последнее можетбытьследствиемповышеннойпроницаемостиГЭБ,обусловленнойэндотелиальной дисфункцией в сосудах ГЭБ.Более выраженные изменения концентрации биомаркеров выявлены у8 беременных с тяжелой поздней преэклампсией: их уровни были сходны споказателями в группе женщин с ранней тяжелой преэклампсией, включаяPIGF, sFLT-1 и их соотношение, что не согласуется с мнением некоторыхисследователей о наличии материнской (поздней) формы преэклампсии, прикоторой процесс плацентации не нарушен [237].
Таким образом, появлениеклассических симптомов преэклампсии после 34 недель беременности невсегда является подтверждением умеренной степени данного осложнениябеременности, возможно развитие тяжелой преэклампсии.Наиболее выраженные изменения отмечены у беременных с раннейтяжелой преэклампсией: снижение PIGF в 3 раза, VEGF - в 2 раза,повышение sFlt-1 в 4 раза, снижение PIGF/sFlt-1 в 10 раз, увеличение TNFα в1,6 раз, VCAM и ICAM - в 2,7 и 1,7 раз соответственно, NSE и GFAP - в 2 и3,4 раза соответственно (при сравнении с контрольной группой).У 7беременных с диагностированной на момент поступления ранней умереннойпреэклампсиейтакжеимелиместозначительныеизменениявсехбиомаркеров по сравнению с контрольной группой и группой с позднейпреэклампсией (все 7 женщин родоразрешены в течение 5-7 суток в связи снарастанием тяжести преэклампсии).С целью выявления возможности прогноза быстрого прогрессированияпреэклампсии, нами изучена динамика исследуемых биомаркеров привыжидательной тактике ведения 168 беременных с умеренной преэклампсией(7 – с ранней, 161 – с поздней).
Повторное определение сывороточныхконцентраций маркеров (табл. ) проводилось на 5-7 день терапии, котораявключала антигипертензивные препараты (допегит, блокаторы кальциевыхканалов или их комбинация), инфузионную терапию (кристаллоиды,174коллоиды), сульфат магния, профилактику РДС плода (дексаметазон,бетаметазон),атакжесимптоматическуютерапиюпопоказаниям(антикоагулянты, антиагреганты и др.).Таблица 49Сравнительный анализ концентрации биомаркеров в сыворотке кровибеременных c умеренной преэклампсией через 5-7 дней при выжидательнойтактике ведения, Ме (25-й - 75-й перцентили)Ранняяумеренная ПЭ,n=7Ранняяумеренная ПЭ(в динамике),n=7Поздняяумеренная ПЭ,n=161Поздняяумеренная ПЭ(в динамике),n=161244 (220-248)233 (211,5-247)373,7 (299-394)391,2 (346-407)4421 (41104960)*0,055 (0,040,06)*144,2 (135,4155,6)5200 (51005400)0,045 (0,0340,051)154,5 (147167,5)2890,1 (25423120)*0,13 (0,097-0,2)3180,9 (30603460,9)0,12 (0,0760,18)191,5 (169,2201,6)198 (171-220)TNFα, пг/мл24,9 (22,1-26,2)23,7 (20,9-24,4)22,6 (18,8-24,1)20,7 (20,1-22,6)VCAM, нг/мл34 (31,4-38,7)35,9 (32,6-37,1)23,1 (24-30,9)21,1 (19,9-25,8)ICAM, нг/мл714,9 (687,7728,7)728,7 (693753,7)614,8 (633672,3)586,8 (541,7602,4)15,9 (14,1-17,6)16,6 (14,8-17,3)12,6 (11-14)*11,4 (11-13,2)PIGF, пг/млsFlt-1, пг/млPIGF/ sFlt-1VEGF, пг/млNSE, нг/мл5,92 (5,025,2 (4,9-5,8)6,23)** p<0,05 при сравнении групп с ранней умеренной ПЭ при поступлении и вGFAP, нг/мл6,77 (6,1-8,9)6,9 (6,1-7,7)динамике, при сравнении групп с поздней умеренной ПЭ при поступлении и в динамикеРезультаты, представленные в таблице 49, свидетельствуют оботсутствии значимой положительной динамики концентрации биомаркеров к5-7 дню терапии у беременных с ранней умеренной преэклампсией (рис.
13):отмечено дальнейшее снижение PIGF в среднем на 4,5 % (p>0,05),достоверное повышение sFlt-1 на 17,6 % (p<0,05), уменьшение PIGF/sFlt-1 на18% (p<0,05), небольшой подъем VEGF на 6,9 % (p>0,05), снижение TNFα на4,8 % (p>0,05), продолжающийся подъем VCAM (на 5,6 %) и ICAM (на 2 %)(p>0,05) , NSE (на 4,4 %) и GFAP (на 2 %) (p>0,05). Таким образом, в группеженщин с ранней клинической манифестацией преэклампсии отмечено175прогрессирование эндотелиальной дисфункции, включая сосуды ГЭБ сповышениемегопроницаемости,тенденцияксохранениюпровоспалительного дисбаланса, нарастание плацентарной дисфункции иантиангиогенного дисбаланса.
Клинически в течение 5-7 дней наблюдалосьухудшение состояния этих пациенток и/или их плодов, в связи с чем у всех 7беременных констатировано быстрое прогрессирование преэклампсии ипроведено досрочное родоразрешение.Рис. 13. Динамика биомаркеров при ранней умеренной преэклампсии до началатерапии и через 5-7 дней.В группе женщин с поздней умеренной преэклампсией клиническаяситуация отличалась большей положительной динамикой, однако разница вбольшинстве наблюдений была недостоверна (рис. 14): в частности выявленонебольшое повышение PIGF на 4,8 % (p>0,05) на фоне продолжающегоповышения sFlt-1 (на 10 %) (p>0,05) и снижения PIGF/sFlt-1 (на 7,7 %)(p>0,05), недостоверный подъем VEGF на 3,7 % (p>0,05), уменьшение TNFαна 8,4 % (p>0,05), VCAM на 8,7 % и ICAM на 4,6 % (p>0,05), в то же времяимело место достоверное снижение NSE на 9,5 % и GFAP на 12,2 % (p<0,05).176Рис.
14. Динамика биомаркеров при поздней умеренной преэклампсии до началатерапии и через 5-7 дней.Болеепоказательныизменениявгруппе46беременныхспервоначально умеренной, но в дальнейшем быстро прогрессирующейпреэклампсией (из них 7 – с ранней и 39 с поздней). Уже при поступленииизменения уровней всех биомаркеров у этой группы женщин были болеевыражены (табл. 50). Повторное определение маркеров через 5 дней показалоусугублениеэндотелиальнойпровоспалительныхдисфункции,факторов,ростантиангиогенныхпродолжающиесяинарушенияфункционального состояния ГЭБ.
При этом уровни биохимических маркеровсоответствовали таковым в группе беременных с тяжелой преэклампсией.Так, отмечено уменьшение PIGF на 11,1 % и VEGF на 21,8 % (p<0,05),достаточно выраженный подъем sFlt-1 на 42,6 % (p<0,05) и снижениесоотношения PIGF/sFlt-1 на 37,8 % (p<0,05), а также повышение TNFα на15,6 % (p<0,05), молекул клеточной адгезии VCAM на 23,5 % и ICAM на 9,6% (p<0,05), нейроспецифических белков NSE на 24,3 % и GFAP на 23,8 %(p<0,05) (рис.
15).177Таблица 50Концентрации биомаркеров в сыворотке крови беременных c быстропрогрессирующей преэклампсией при поступлении и через 5 днейвыжидательной тактики ведения, Ме (25-й - 75-й перцентили)Быстропрогрессирующая ПЭдо терапии, n=46Быстропрогрессирующая ПЭв динамике, n=46PIGF, пг/мл279,6 (233,3-298,9)*248,7 (222,5-259,8)sFlt-1, пг/мл3779,7 (3604,6-4460)*5387,7 (5088-5709,7)PIGF/ sFlt-10,074 (0,049-0,081)*0,046 (0,031-0,057)VEGF, пг/мл156,1 (121,4-175,1)*122,5 (113,9-156,5)TNFα, пг/мл23,8 (22-27,2)*27,5 (22,7-29,9)VCAM, нг/мл31,5 (30,1-34,6)*38,9 (32,6-39,7)ICAM, нг/мл678,9 (647,7-723,7)*743,7 (693-753,7)14,4 (13,6-16,1)*17,9 (15,8-19,1)6,3 (6-8,1)*7,8 (6,7-8,8)NSE, нг/млGFAP, нг/млВыраженностьизменений,медианаснижение на11,1 %повышение на42,6 %снижение на37,8 %снижение на21,8 %повышение на15,6%повышение на23,5 %повышение на9,6 %повышение на24,3 %повышение на23,8 %* p<0,05быстропрогрессирующаяПЭдолеченияGFAPNSETNFαICAMVCAMVEGFPIGF/sFlt-1sFlt-1быстропрогрессирующаяПЭвдинамикеPIGF150%140%130%120%110%100%90%80%70%60%Рис.
15. Динамика биомаркеров при быстро прогрессирующей преэклампсии доначала терапии и через 5 дней.178Обобщиввсеполученныерезультаты,проведенлогистическийрегрессионный анализ изменений биомаркеров в определении истиннотяжелой преэклампсии (табл. 51). Здесь же приведены результаты вотношении такого фактора, как раннее начало преэклампсии (до 34 недельбеременности).Таблица 51Относительныйриск развитияистинно тяжелойПЭ (RR)95% CIЧувствительностьСпецифичностьРанняя ПЭPIGF, пг/млsFlt-1, пг/млPIGF/sFlt-1VEGF, пг/млTNFα, пг/млVCAM, нг/млICAM, нг/млNSE, нг/млGFAP, нг/млДиагностическийпорог (cut offpoint)Результаты логистического регрессионного анализа концентрацийбиомаркеров для определения быстро прогрессирующей, тяжелойпреэклампсиидо 34 нед≤ 229≥ 3809≤ 0,047≤ 137,6≥ 24,1≥ 35,1≥ 801,6≥ 15,1≥ 8,919,414,116,121,313,14,311,27,423,920,29,8-38,27,7-25,98,5-30,610,3-44,17,3-23,32,9-6,36,5-19,54,7-11,810,9-52,69,8-41,990,7%88,4%89,5%91,9%87,2%70,9%86%80,2%93%91,9%95,8%92,3%93,5%94,6%92,9%81,5%90,5%87,5%93,5%92,9%Как представлено в таблице 51, наиболее значимыми факторами вопределении возможности быстрого прогрессирования преэклампсии сразвитием ее тяжелых форм являются раннее появление клиническихсимптомов (RR=19,4, чувствительность 90,7 %, специфичность 95,8 %),соотношение PIGF/sFlt-1 ≤ 0,047 (RR=21,3, чувствительность 91,9 %,специфичность94,6%),уровеньNSE≥15,1нг/мл(RR=23,9,чувствительность 93 %, специфичность 93,5 %), GFAP ≥ 8,9 нг/мл (RR=20,2,чувствительность 91,9 %, специфичность 92,9%), а также VEGF ≤ 137,6 пг/мл(RR=13,1, чувствительность 87,2 %, специфичность 92,9 %), VCAM ≥ 35,1нг/мл (RR=11,2, чувствительность 86 %, специфичность 90,5 %).179Длявыявленияистиннотяжелой,быстропрогрессирующейпреэклампсии вне зависимости от степени выраженности ее клиническихпроявлений, была разработана достоверная математическая модель (лямбдаУилкса 0,15454, p<0,001), включающая концентрации PIGF и sFlt-1 (в видеих соотношения), NSE, а также VEGF, измеренные при поступлении встационар до начала терапии.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
