Диссертация (1139535), страница 23
Текст из файла (страница 23)
Математические модели в прогнозировании развитияпреэклампсииС учетом тенденций современной медицины, базовым направлениемкоторой является превентивно-предиктивный и персонифицированныйподход к пациенту, особое место в научных исследованиях занимаетдоклиническая диагностика патологических состояний и заболеваний.
Этузадачупризванаматематическогорешатьбиоинформатика,моделирования.Важносприменяющаявысокойметодыдостоверностьюопределить количественный показатель риска возникновения преэклампсиинаеедоклиническомэтапе.Всвязисэтим,дляповышениячувствительности, специфичности и точности доклинической диагностики,нами разработана математическая модель прогнозирования преэклампсии в 1и 2 триместре беременности, которая обобщила наиболее значимые впрогностическом плане маркеры.Для прогноза преэклампсии использовался дискриминантный анализ(методбинарнойлогистическойрегрессии).Вероятностьразвитияпреэклампсии (p) рассчитывалась компьютерной программой по формуле:,гдеz = b1X1 + b2Х2+ ...+ bnXn+ a;e – основание натурального логарифма, равное 2,7182;X1, … Xn – значения независимых переменных;b1, ... bn – коэффициенты, расчёт которых является задачей бинарнойлогистической регрессии;а – константа.Трактовка результатов:при p=0-0,5 – вероятность развития (риск) преэклампсии низкая;при p>0,5 – вероятность развития (риск) преэклампсии высокая.Для прогнозирования вероятности развития преэклампсии в 1триместре, разработана достоверная математическая модель (лямбда Уилкса1350,39, p<0,001), которая включала в себя концентрации PIGF и sFlt-1 (в видесоотношения), а также показатели пульсационного индекса в маточныхартериях, измеренные в сроки беременности 10-14 недель у пациентокгруппырискапозволило(дополнительноеповыситьвключениечувствительностьипульсационногоспецифичностьиндексамодели).Соответствующие коэффициенты приведены в таблице 25.Таблица 25Коэффициенты дискриминантной классификационной функции дляпрогнозирования преэклампсии (в сроки 10-14 недель беременности)Независимые переменные(X1,… Xn) и константаа - Constant (свободныйчлен)PIGF/sFlt-1PI a.u.
≥ 95 процентиля в10-14 недЛямбда УилксаКоэффициентыуравнения-2,539050,01440,4023-139,8290,003450,391734,80980,043b1, ... bnЗначимостькоэффициента (p)Таким образом, уравнение математической модели в упрощенном видеможно представить следующим образом:z = 2,5 – 139,8×(PIGF/sFlt-1) + 34,8×PI a.u.где z - значение классификационной функции;PIGF/sFlt-1 – соотношение PIGF и sFlt-1, измеренные в 10-14 недель;PI a.u. – значение пульсационного индекса в маточных артериях ≥ 95 процентиля в 10-14нед (1-есть, 0–нет);Проверкаадекватностиматематическоймоделивопределениивероятности развития преэклампсии в сроки 10-14 недель беременности уженщин группы риска показала следующие прогностические результаты(табл. 26):Таблица 26136СпецифичностьТочностьПоложительноепрогностическоезначениеОтрицательноепрогностическоезначениеПрогноз ранней ПЭПрогноз поздней ПЭПрогноз ПЭ в общемЧувствительностьПрогностические параметры адекватности математической модели вопределении риска развития преэклампсии в сроки 10-14 недельбеременности, %94,483,390,595,593,591,795,391,791,373,974,180,999,296,296,1Учитывая, что математическая модель 1 триместра позволилаправильно классифицировать 38 из 42 пациенток, у которых в дальнейшемразвилась преэклампсия, и 99 из 108 пациенток, у которых определен низкийриск ее развития, и при этом беременность протекала без преэклампсии,точность прогноза составила – 91,3%, чувствительность модели – 90,5%,специфичность – 91,7%, положительное прогностическое значение – 80,9%,отрицательное прогностическое значение – 96,1%.
Подобные показателиявляются достаточными и значимыми для практического применения.В то же время чувствительность и специфичность модели 1 триместра вопределении вероятности развития ранней, тяжелой преэклампсии болеезначимы – 94,4 % и 95,5% соответственно (правильно классифицированымоделью17преэклампсии).из18пациентоксПрогнозированиепоследующимпозднейразвитиемпреэклампсиисраннейпомощьюразработанной модели имеет более низкую точность, чувствительность испецифичность(91,7%,83,3%и93,5%соответственно),правильноклассифицированы моделью 20 из 24 пациенток с поздним развитиемпреэклампсии.Для прогнозирования вероятности развития преэклампсии во 2триместре, разработана другая достоверная математическая модель (лямбдаУилкса0,09941,p<0,0001),которая137включалавсебяPIGF/sFlt-1,концентрации NSE, VEGF и пульсационный индекс в маточных артериях,измеренные в сроки беременности 18-24 недели беременности у пациентокгруппыриска.чувствительностьДополнительноеиисследованиеспецифичностьVEGFмодели.повышалоСоответствующиекоэффициенты представлены в таблице 27.Таблица 27Коэффициенты дискриминантной классификационной функции дляпрогнозирования преэклампсии (в сроки 18-24 недели беременности)Независимые переменные(X1, … Xn) и константаа - Constant (свободныйчлен)PIGF/sFlt-1NSEVEGFPI a.u.
≥ 95 процентиля в18-24 недЛямбда УилксаКоэффициентыуравненияb1, ... bnЗначимостькоэффициента (p)--31,23870,0060,1533420,1448320,164162-20,07752,76875-0,228290,00010,00010,000420,14446322,232850,002Уравнение математической модели выглядит следующим образом:z = -31,2 – 20,1×(PIGF/sFlt-1) + 2,8×NSE - 0,2×VEGF + 22,2×PI a.u.,где z - значение классификационной функции;PIGF/sFlt-1 – соотношение PIGF и sFlt-1, измеренные в 18-24 недели;NSE – концентрация NSE в 18-24 недели (нг/мл);VEGF - концентрация VEGF в 18-24 недели (пг/мл);PI a.u. – значение пульсационного индекса в маточных артериях ≥ 95 процентиля в 18-24нед (1-есть, 0–нет);Проверка адекватности работы модели 2 триместра показала высокуючувствительность (95,2 %), специфичность (94,4 %), точность (94,7 %),положительное (87 %) и отрицательное (98,1 %) прогностическое значение(табл.
28).Таблица 28138СпецифичностьТочностьПоложительноепрогностическоезначениеОтрицательноепрогностическоезначениеПрогноз ранней ПЭПрогноз поздней ПЭПрогноз ПЭ в общемЧувствительностьПрогностические параметры адекватности математической модели вопределении риска развития преэклампсии в сроки 18-24 неделибеременности, %10087,595,29795,494,497,398,494,781,880,88710097,298,1Также высокую чувствительность и специфичность показала модель,включающая такие параметры, как разница концентрации PIGF и sFlt-1, атакже изменение соотношения PIGF/sFlt-1 в 10-14 и 18-24 нед, NSE и VEGF.Однако прогностическая значимость достоверно не изменяется, а вэкономическом плане такая модель менее выгодна.Необходимо отметить также, что представленные модели определениявероятности развития преклампсии разработаны нами для пациенток группыриска, имеющих соматические фоновые заболевания или отягощенныйсемейный и репродуктивный анамнез.Адекватность работы математической модели 2 триместра проверенатакже при оценке вероятности развития преэклампсии у 92 (61,3 %)беременных с изолированным отечным синдромом, поскольку важнодифференцировать «отеки, вызванные беременностью» и начинающуюся«преэклампсию».
Сроки беременности на момент составления прогноза – 2228 недель, у всех 92 женщин в эти сроки отеки носили локальный характер.Развитиепреэклампсии(присоединениеартериальнойгипертензииипротеинурии в дальнейшем) зарегистрировано у 36 из этих пациенток (у 14 всроки до 34 недель – ранняя преэклампсия, у 22 после 34 нед – поздняяпреэклампсия). Правильно классифицированы моделью 33 беременные спреэклампсией и 87 беременных без преэклампсии. Данные представлены в139таблице «2х2» (табл. 29). Чувствительность составила 91,7 %, специфичность– 91,1 %.Таблица 29Вероятность развития преэклампсии у беременных с изолированнымотечным синдромом, рассчитанная математической моделью (абс)Результаты моделиПЭ+ПЭВсегоВероятность развития ПЭ высокая33538(p>0,5)Вероятность развития ПЭ низкая35154(p=0-0,5)Всего365692Такимнеобходимообразом,проводитьпрогнозированиепреэклампсииуже10-14сосроковнедель.возможноиОпределениевероятности развития преэклампсии можно рассчитать математически спомощью компьютерной программы, включив в нее следующие наиболеезначимые переменные:в первом триместре (10-14 недель) – концентрации PIGF и sFlt-1 (PIGF/sFlt1), значение пульсационного индекса в маточных артериях ≥ 95 процентиля;повышенная вариабельность систолического (≥ 15,5 мм рт.
ст.) идиастолического АД (≥ 14,6 мм рт. ст.), тип non-dipper при СМАД с учетомпреэклампсии во время предыдущей беременности и в семейном анамнезе;во втором триместре (18-24 недели) -концентрации PIGF и sFlt-1(PIGF/sFlt-1), NSE, VEGF, значение пульсационного индекса в маточныхартериях ≥ 95 процентиля, повышенная вариабельность систолического (≥ 16мм рт. ст.) и диастолического АД (≥ 14,9 мм рт.ст.), тип non-dipper припроведении СМАД с учетом преэклампсии в предыдущей беременности и всемейном анамнезе.Патофизиологическиеизмененияприраннейпреэклампсиирегистрируются уже с 10-14 недель беременности и более выражены к 18-24неделям, а именно плацентарная дисфункция и эндотелиальная дисфункция(лабильность АД в течение суток, провоспалительный и антиангиогенный140дисбаланс, повышение адгезивных свойств эндотелия, гиперкоагуляция иДВС-синдром, изменение эндотелия в составе ГЭБ).
Указанные измененияпозволяют с высокой вероятностью прогнозировать развитие раннейпреэклампсии уже с конца первого - начала второго триместра исвиделельствуют о более тяжелом и неблагоприятном течении данногоосложнения беременности.Заслуживает внимание и тот факт, что у беременных с развитиемпоздней тяжелой преэклампсии патофизиологические изменения и уровнибиомаркеров, регистрируемые в 10-14 и особенно в 18-24 недели, сходны сизменениями у беременных с ранней (тяжелой) преэклампсией, чтосвидетельствует об общности этиопатогенеза ранней и тяжелой позднейпреэклампсии.3.3.
Оценка тяжести и скорости прогрессирования преэклампсии.Как показал анализ материнской смертности, неправильная оценкастепени тяжести и скорости прогрессирования преэклампсии - одна изосновных причин неблагоприятных материнских и перинатальных исходовпри данном осложнении беременности, особенно при раннем появлениипервых симптомов. С целью объективной оценки глубины и тяжестипатофизиологических изменений при преэклампсии проведено когортноепроспективное исследование 254 беременных с преэклампсией, которыесоставили основную группу, и 100 соматически здоровых беременных сфизиологическимтечениемданнойбеременностиинеосложненнымрепродуктивным анамнезом (контрольная группа).В настоящее время нет единого мнения в отношении ранней и позднейпреэклампсии: либо это две отдельные формы преэклампсии (ранняя«плацентарная» и поздняя «материнская»), либо это преэклампсия разнойстепени тяжести.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
