Диссертация (1139535), страница 20
Текст из файла (страница 20)
14, рис. 8). У пациенток с ранним началомпреэклампсии все маркеры были достоверно изменены по сравнению с темиже показателями в подгруппе без преэклампсии. Сравнительный анализбиомаркеров в 1 триместре в подгруппах с поздней преэклампсией и без неепоказал отсутствие достоверных различий в концентрации антиангиогенногофактора sFlt-1 и VEGF (p > 0,05), однако уровень PIGF и величина PIGF/sFlt1 были достоверно снижены (p > 0,05).
Кроме того, у беременных споследующим развитием поздней тяжелой преэклампсией, концентрацииPIGF, sFlt-1, VEGF и соотношение PIGF/sFlt-1 были более близки к ихпоказателям у пациенток с ранней преэклампсией (в среднем 17,1 пг/мл, 1899пг/мл, 228 пг/мл и 0,009 соответственно) и достоверно отличались отподгруппы без преэклампсии.Таблица 14Концентрации биомаркеров в сыворотке крови пациенток в 10-14недель беременности при развитии в последующем ранней и позднейпреэклампсии, Ме (25-й и 75-й перцентили)114Ранняя ПЭn=18Поздняя ПЭn=24ПЭn=108PIGF, пг/мл14,9 (13-17)*23 (21-24,5)#62,5 (51-86)sFlt-1, пг/мл2045(1800-2340)*1353,5 (11951442,5)1200 (1000-1400)PIGF/sFlt-10,008 (0,006-0,008)* 0,018 (0,015-0,019)#0,058 (0,039-0,077)VEGF, пг/мл213,3 (187,4-233,3)*263,6 (246,8-288,7)252,1 (239-261,7)* - значимость различий р < 0,05 между подгруппами ранней и поздней ПЭ; # значимость различий р < 0,05 между подгруппами с поздней ПЭ и без ПЭ160400014035001203000sFlt1, пг/млPIGF1, пг/мл100802500200060150040100020Median25%-75%Min-Max0без ПЭранняя ПЭMedian25%-75%Min-Max500без ПЭпоздняя ПЭранняя ПЭпоздняя ПЭ0,180,160,140,12PIGF/sFlt-10,100,080,060,040,020,00Median25%-75%Min-Max-0,02без ПЭранняя ПЭпоздняя ПЭРис.
8. Уровни PIGF, sFlt-1, величина соотношения PIGF/sFlt-1 в 1 триместре у пациентокгруппы риска при ранней и поздней преэклампсииВ следующей таблице представлена прогностическая значимостьматеринских сывороточных концентраций PIGF, sFlt-1 и их соотношения в 1триместре в отношении ранней оценки риска развития преэклампсии (табл.15).115Таблица 15PIGF/sFlt-1VEGF,пг/млЧувствительность< 0,05≤ 3276,293,588,782,191< 0,05≥ 157071,494,48883,389,5< 0,05≤ 0,02588,196,39490,295,40,04≤ 23969,181,57859,287,1ТочностьСпецифичностьОтрицательноепрогностическоезначениеsFlt-1, пг/мл0,78 (0,70,813)0,599(0,5160,681)0,81 (0,780,89)0,501(0,4190,513)ПоложительноепрогностическоезначениеPIGF, пг/млROC-кривая,значение pAUC(95% CI)Диагностическийпорог (cut off point)Прогностическое значение PIGF, sFlt-1, PIGF/sFlt-1 в определениириска развития преэклампсии (1 триместр беременности), %Как показано в таблице 15, наибольшей чувствительностью (88,1 %) испецифичностью (96,3 %) обладает метод определения соотношенияPIGF/sFlt-1, который имеет также максимальные точность (94 %) иотрицательное прогностическое значение (95,4 %).
Последнее не менееважно в медицинских исследованиях, так как нормальные показателиPIGF/sFlt-1убеременныхв10-14недельсвероятностью95,4%свидетельствует об отсутствии риска развития преэклампсии. Методыоценки концентрации PIGF, sFlt-1 и VEGF в ранние сроки беременностиимеют меньшие значения чувствительности, специфичности, точности,положительного и отрицательного прогностического значения по сравнениюсопределениемсоотношения PIGF/sFlt-1. Всвязисполученнымирезультатами для построения математической модели прогнозированияпреэклампсии в 1 триместре была выбрана переменная PIGF/sFlt-1.Анализ уровней биомаркеров в группе риска в сроки 18-24 неделибеременности (табл.
16) показал, что у пациенток, у которых в последующемразвилась преэклампсия, имело место двукратное снижение концентрации116PIGF, двукратное повышение sFlt-1, VCAM и NSE, снижение соотношенияPIGF/sFlt-1 в 4 раза, а также в меньшей степени снижение VEGF, повышениеICAM и GFAP (p < 0,05). Уровни провоспалительного цитокина TNFα вподгруппе «ПЭ+» были повышены до 21,8 пг/мл, однако разница спациентками подгруппы «ПЭ-» недостоверна (p > 0,05).Таблица 16Концентрации биомаркеров в сыворотке крови пациенток группыриска в 18-24 недели беременности, Ме (25-й и 75-й перцентили)ПЭ+ПЭpn=42n=108PIGF, пг/мл315,5 (197-388)689 (593,5-790)< 0,05sFlt-1, пг/мл3100 (2800-3709)1573,5 (1100-1800)< 0,05PIGF/sFlt-10,11 (0,05-0,135)0,44 (0,36-0,64)< 0,05ΔPIGF, пг/мл291 (183-369)622 (524,5-733)< 0,05ΔsFlt-1, пг/мл1501 (1290-1910)206,5 (111,5-356)< 0,05ΔPIGF/sFlt-10,091 (0,046-0,121)0,38 (0,29-0,58)< 0,05VEGF, пг/мл176 (159-189)270 (249-289,5)< 0,05TNFα, пг/мл21,8 (19,4-22,6)18,6 (17,4-21,2)> 0,05VCAM, нг/мл27,8 (24-28,9)14,4 (13,6-17,9)< 0,05ICAM, нг/мл613 (602-635,2)521 (506-552,4)< 0,05NSE, нг/мл14,6 (13,2-15,9)7,9 (6-10,1)< 0,054,4 (3,9-5,6)3,4 (2,2-3,8)< 0,05GFAP, нг/млАнализ динамики уровней маркеров между 1 и 2 триместрами (рис.
9)показал, что в подгруппе «ПЭ+» адекватного увеличения концентрации PIGFк 18-24 неделям не происходит (ΔPIGF в подгруппе “ПЭ+” в среднем 291пг/мл – в 2 раза меньше, чем в подгруппе “ПЭ-”), в то же время sFlt-1многократно увеличивается (в 7,3 раза по сравнению с женщинами безпреэклампсии), изменение соотношения PIGF/sFlt-1 (ΔPIGF/sFlt-1) снижено в4,2 раза по сравнению с пациентками без преэклампсии. Данный фактявляется свидетельством прогрессирования плацентарной и эндотелиальнойдисфункции еще до появления клинических признаков преэклампсии.117Median; Box: 25%-75%; Whisker: Min-MaxMedian; Box: 25%-75%; Whisker: Min-Max120060001000500080040006003000400200020010000PIGF1, пг/млPIGF2, пг/мл-200без ПЭранняя ПЭsFlt1, пг/млsFlt2, пг/мл0без ПЭпоздняя ПЭранняя ПЭпоздняя ПЭMedian; Box: 25%-75%; Whisker: Min-Max2,01,81,61,41,21,00,80,60,40,20,0PIGF/sFlt-1PIGF/sFlt-2-0,2без ПЭранняя ПЭпоздняя ПЭРис.
9. Динамика PIGF, sFlt, PIGF/sFlt в 1 и 2 триместрах беременности (PIGF1,sFlt1, PIGF/sFlt1 – показатели в 1 триместре; PIGF2, sFlt2, PIGF/sFlt2 – показатели во 2триместре)Таким образом, уже в сроки 18-24 недели беременности, за нескольконедельдоклиническойманифестациипреэклампсии,имеетместоплацентарная дисфункция со снижением плацентарного фактора роста,дисбалансмеждуангиогеннымииантиангиогеннымифакторамисповышением sFlt-1, угнетением синтеза VEGF, развитием эндотелиальнойдисфункции,атакжеиммунныйпровоспалительныйдисбаланссповышением синтеза и секреции активированными эндотелиоцитамисосудистых, межклеточных молекул адгезии и провоспалительного цитокинаTNFα. Помимо функциональных нарушений эндотелия сосудов, характерноструктурное повреждение эндотелиального слоя сосудистой стенки, о чемсвидетельствует определение в кровотоке пациенток с преэклампсией118нейроспецифических белков NSE и GFAP в значимых количествах.Попадание этих нейробелков из мозговой ткани в периферический кровотокматери в подобных концентрациях возможно лишь при повреждении ГЭБ,одним из компонентов которого является эндотелий мозговых сосудов.Наиболее выраженные изменения уровней биомаркеров определяютсяу пациенток с ранним появлением первых симптомов преэклампсии (ранняяпреэклампсия) (табл.
17).Таблица 17Концентрации биомаркеров в сыворотке крови пациенток в 18-24недели беременности, предшествующие развитию ранней и позднейпреэклампсии, Ме (25-й и 75-й перцентили)Ранняя ПЭПоздняя ПЭПЭn=18n=24n=108PIGF, пг/мл189 (160-210)*373 (335,5-488,5)#689 (593,5-790)sFlt-1, пг/мл3700,5 (3210-4500)* 2896,5 (2775-3150)#1573,5 (1100-1800)PIGF/sFlt-10,049 (0,044-0,063)* 0,129 (0,115-0,144)#0,44 (0,36-0,64)ΔPIGF, пг/мл175 (149-194)*351 (308,5-411)#622 (524,5-733)ΔsFlt-1, пг/мл1440,5 (1190-1910)1546 (1381-1945,5)#206,5 (111,5-656)ΔPIGF/sFlt-10,044 (0,038-0,052)* 0,113 (0,095-0,127)#0,38 (0,29-0,58)VEGF, пг/мл154,5 (143-166)*203 (183,5-247)#270 (249-289,5)TNFα, пг/мл23,8 (21,1-25,4)19,5 (17,8-22)18,6 (17,4-21,2)VCAM, нг/мл29,6 (24,6-31)*23,3 (19-26,9)#14,4 (13,6-17,9)ICAM, нг/мл657 (624-689,1)*583 (567-601)#521 (506-552,4)NSE, нг/мл15,5 (14,2-16,8)*12,9 (12-13,5)#7,9 (6-10,1)5,2 (4,6-5,5)*4,1 (3,6-4,5)#3,4 (2,2-3,7)GFAP, нг/мл* - значимость различий р < 0,05 между подгруппами ранней и позднейПЭ; # - значимость различий р < 0,05 между подгруппами с поздней ПЭ и безПЭПо сравнению с пациентками, чья беременность протекала безпреэклампсии, в подгруппе с ранней преэклампсией в сроки 18-24 неделиимело место резкое снижение PIGF (в 3,6 раза), подъем sFlt-1 (в 2,4 раза),снижение соотношения PIGF/sFlt-1 (в 9 раз), снижение VEGF (в 1,8 раза),119подъем VCAM (в 2 раза), ICAM (в 1,3 раза), NSE (в 2 раза), GFAP (в 1,5 раза)и TNFα (в 1,3 раза) (p < 0,05) (рис.
10). В подгруппе с поздней преэклампсиейво втором триместре изменения биомаркеров более выражены по сравнениюс первым триместром и уровни большинства из них (кроме TNFα)достоверно отличаются от их показателей в подгруппе без преэклампсии.Однако более показательны изменения перечисленных маркеров у пациентокс последующим развитием поздней тяжелой преэклампсии (n=4), уровникоторых более близки к показателям у беременных с ранней преэклампсией(в среднем PIGF 279,6 пг/мл, sFlt-1 3289 пг/мл, PIGF/sFlt-1 0,091, ΔPIGF 226,8пг/мл, ΔPIGF/sFlt-1 0,069, VEGF 176 пг/мл, TNFα 21,8 пг/мл, VCAM 27,1нг/мл, ICAM 627,7 нг/мл, NSE 13,9 нг/мл, GFAP 4,7 нг/мл).60001100100050009008004000sFlt2, пг/млPIGF2, пг/мл700600500400300020003002001000100Median25%-75%Min-Max0без ПЭранняя ПЭMedian25%-75%Min-Max0поздняя ПЭбез ПЭ2,010001,89001,6ранняя ПЭпоздняя ПЭ8001,47001,2ΔPIGFPIGF/sFlt-26001,00,85004000,63000,42000,20,0Median25%-75%Min-Max-0,2без ПЭранняя ПЭ100поздняя ПЭбез ПЭ120Median25%-75%Min-Max0ранняя ПЭпоздняя ПЭ35001,830001,61,425001,22000ΔPIGF/sFlt1,0ΔsFlt150010000,80,65000,400,2-5000,0Median25%-75%Min-Max-1000без ПЭранняя ПЭMedian25%-75%Min-Max-0,2без ПЭпоздняя ПЭранняя ПЭпоздняя ПЭ183403201630028014260NSE, нг/млVEGF, пг/мл1224022020010818016061404120Median25%-75%Min-Max100без ПЭранняя ПЭMedian25%-75%Min-Max2поздняя ПЭбез ПЭранняя ПЭпоздняя ПЭРис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
