Диссертация (1139521), страница 33
Текст из файла (страница 33)
Хроническая ишемия мозга, являясь особой разновидностью церебральной сосудистой патологии, характеризуется медленно прогрессирующим диффузным нарушением кровоснабжения головного мозга с медленнонарастающими разнообразными дефектами его функциональной активности, сопровождается дополнительно двигательными и координаторными нарушениями,а главенствующую роль в социальной дезадаптации таких пациентов играет когнитивная дисфункция [104, 111, 112, 196, 244, 245, 683].Провоцирующими факторами возникновения ХИМ являются артериальнаягипертония, старение, атеросклероз, сахарный диабет, и их частое сочетание [69,245], а в патогенезе большинства заболеваний, ХИМ при этом не исключение,большое значение имеет активация процессов перекисного окисления липидов,оксидантный стресс, воспаление, иммунологическая и эндотелиальная дисфункция [37, 93, 197, 238, 268, 415, 521, 590, 636].АГ – наиболее распространенный фактор риска смертности и сердечнососудистой заболеваемости в большинстве стран мира.
При выполнении целевойФедеральной программы «Профилактика и лечение артериальной гипертензии вРоссийской Федерации» получены результаты, что распространенность АГ стандартизованная по возрасту в РФ за 2013 год составила 39,5% (среди женщин выше, чем среди мужчин – 40,4% против 37,2%). В течение последних 10-15 летнаблюдался рост показателей смертности и инвалидности от АГ, являющейся основным фактором риска ассоциированных клинических состояний, определяющим прогноз заболеваемости и смертности среди населения России. Скорость роста заболеваемости артериальной гипертонией и ассоциированных клиническихсостояний в настоящее время опережают естественный прирост населения [18, 67,312, 325, 381, 534].212АГ является наиболее распространенным и значимым модифицируемымфактором риска развития цереброваскулярной патологии независимо от этнической принадлежности населения и географического региона и, а среди больныхАГ возможность развития инсульта повышена в более чем 3-4 раза.
Основнымифакторами влияния АГ на риск возникновения острого цереброваскулярногонарушения являются: формирование гипертонической микроангиопатии, усугубление атеротромботического поражения артерий крупного калибра, дестабилизация атеросклеротических бляшек и возникновение эмболов, аневризматизация(истончение) сосудистой стенки. Часто перечисленные нарушения развиваютсяпараллельно [19, 75, 341, 472, 608].Развивающиеся в сосудистой системе головного мозга при АГ патологические процессы определяют поражение вещества вещества головного мозга с формированием гипертензивной цереброваскулярной патологии, в которой главное ипервостепенное место принадлежит проблеме хронической ишемии головногомозга или дисциркуляторной энцефалопатии [19, 161, 580, 599].
В развитие артериальной гипертонии огромное значение имеют развитие активация перекисногоокисления липидов, «оксидативного стресса», эндотелиальная дисфункция, иммунное воспаление, приводящие к ишемии соответствующего органа или ткани инарушению проходимости сосудов различного калибра, а дополнительно главнымпатобиохимическим компонентом синдрома тканевой, клеточной и органнойишемии становится развивающийся энергодефицит [93, 118, 341, 415].ХИМ, вызванная АГ, активирует микроглиальные клетки, приводя их в состояние готовности к фагоцитозу и способности продуцировать целый спектртоксичных для нервной ткани соединений: провоспалительных цитокинов, протеаз, катепсинов, эйкозаноидов, супероксидных анионов, оксида азота, пероксинитритов.
Кроме этого, микроглия инициирует цитотоксическое действие астроцитов, участвующих, в том числе, в супрессии иммунологической толерантности организма к веществу головного мозга, что ведет к повреждению нейронов совместно с процессами апоптоза и эндотелиальной дисфункции. Нарушение липидногообмена и иммунное воспаление вызывают необратимое повреждение фосфоли-213пидных мембранных комплексов и деструктивный процесс в нейроглии [69, 312,371].Из-за того, что среди причин прогрессирования и развития ХИМ на первомместе стоит артериальная гипертония, в наших последующих исследованиях критерием включения является именно данный этиологический фактор.
Возникающая у пациентов церебральная гипоперфузия связана не столько со стенозирующим поражением магистральных артерий головного мозга, сколько с обусловленными АГ микроангиопатиями. Развивающаяся на этом фоне гипоксия провоцирует развитие иммуно-воспалительной реакции, носящей метаболический характери сопровождающаяся формированием «цитокинового каскада» [19, 69, 93, 155].Итоги выполненного исследования. В проводимых нами исследованияхиз 26 оцениваемых показателей иммунного статуса у пациентов на момент поступления в клинику с I и II стадией ХИМ оказались измененными от значенийздоровых доноров соответственно 73,1% и 80,8% показателей, из которых 14(66,7%) параметров у больных с обеими стадиями ХИМ оказались одинаковымипо направленности и по величине изменений, кроме этого 5 (19,2%) идентичны понаправленности. В отличие от предыдущего наблюдения маркеры кислородзависимой активности циркулирующих нейтрофилов (НСТ-ст. и ФРН) были повышенными у пациентов ХИМ II стадии по сравнению с их значениями при I стадиизаболевания.
ИСН оказался сниженным при I стадии, но нормальным при II стадии. Кроме этого, концентрация ингибитора системы комплемента – фактора Нбыла снижена при II стадии заболевания при нормальном значении при I стадии(глава 2.2) [130, 138, 436, 437, 439, 440].Полученные результаты свидетельствуют о том, что при ХИМ I и II стадиина фоне АГ имеются сходные изменения показателей иммунного статуса, чтосвидетельствует о наличии иммунного воспаления, но при этом одновременноустановлено, что при II стадии заболевания 9 (34,6%) показателей в большей степени выражены или кардинально отличаются.Гипоксия является одной из основных причин, вызывающих воспалительную реакцию, носящую метаболический характер, поэтому обнаруженное нами214увеличение в системной циркуляции пациентов ХИМ с I и II стадией содержанияхемокинов и провоспалительных цитокинов (IL-8, IL-1β, IL-17, IL-6, TNFα, IL-18)с компенсаторным увеличением концентрации противовоспалительных цитокинов (IL-1RA, IL-10, IL-4) отражает реакцию резидентных и рекрутированных клеток врожденного иммунитета и эпителия на молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением [118, 151, 237, 321, 459, 555, 627, 748].TNFα (фактор некроза опухолей альфа) – первичный медиатор воспаления,который активно участвует в патогенезе большинства иммунопатологических иинфекционных заболеваний, координирует цитокиновый каскад ответ и воспалительный (IL-1β, IL-6, IL-8).IL-1 – один из главных медиаторов инициирующих местную воспалительной реакции, ключевой факторов развития иммунного ответа, в том числе пристерильном (асептическом) воспалении, принимает участие в переходе местноговоспаления в системное, стимулирует синтез IL-12, TNFα, IL-6, IL-8, IL-23, IFNγ,стимулирует активацию лимфоцитов, экспрессию молекул адгезии на клетках эндотелия, повышает активность NO-синтазы, участвует в продукции белков остройфазы воспаления, проявляет нейрорегуляторную активность.
Массивная продукция IL-1β развивается при ишемии, а блокада сигнальных каскадов, связанных сIL-1, может значительно снизить повреждение тканей и продукцию других цитокинов [293, 458, 589, 627].IL-6 – провоспалительный цитокин широкого действия, участвует в индукции практически всего комплекса местных проявлений воспаления, влияет на миграцию фагоцитов, усиливая выработку СС-хемокинов, привлекающих моноцитыи макрофаги, и ослабляя продукцию СХС-хемокинов, привлекающих нейтрофилы, индуцирует выработку гепатоцитами белков острой фазы, повышает активность цитотоксических Т-лимфоцитов.Провоспалительный хемокин IL-8 обеспечивает экстравазацию нейтрофилов и их направленную миграцию в очаг воспаления, где его источниками выступают макрофаги воспалительного очага и эндотелиальные клетки сосудов в зоневоспаления. Вырабатываемый ими IL-8 обеспечивает привлечение нейтрофилов к215сосудистой стенке, активацию их интегринов и эмиграцию клеток из сосуда.Кроме этого хемокин стимулирует выработку мононуклеарами цитокинов и проявляет ангиогенное действие [293, 458, 589, 627].IL-17 через активацию выделения иммуноцитами и эндотелиальными клетками IL-1, IL-6, IL-8, TNFα, IFNγ, G-СSF оказывает проатерогенный провоспалительный эффект, индуцирует образование ангиогенных факторов, VEGF, регулирует представительность нейтрофилов, активирует адгезию и проникновениенейтрофилов и моноцитов в стенку артериай и артериол, но в то же время естьданные о стимулирующем влиянии IL-17 на выработку противовоспалительныхцитокинов.
IL-18 активирует макрофаги и моноциты, стимулирует процессыапоптоза, инициирует синтез в Т-лимфоцитах, макрофагах и NK-клетках, IFNγ иIL-8, способствует дифференцировке Т-лимфоцитов в Th1 клеточную линию, которая лежит в основе развития проатерогенного Th1 и провоспалительного иммунного ответа, дестабилизирует атеросклеротическую бляшку [166, 340, 612].Заслуживает внимания установление высокого уровня IFNγ (реализаторклеточного иммунного ответа воспалительного типа) и длительное сохранение вкрови увеличенного соотношения IFNγ/IL-4, не снижающегося после проведенного лечения у больных ХИМ как с I, так и II стадией.
Это свидетельствует об активации IFNγ-продуцирующих NK-клеток, являющихся лимфоидными клеткамиврожденного иммунитета 1-го типа (ILC-1), которые обеспечивают поляризациюдифференцировки Т-клеток в сторону Т-хелперов 1-го типа (Th1), активирующихмакрофаги, экспрессирующие ферменты, ответственные за формирование активных форм кислорода, NO-синтазы, образование NO. В дальнейшем ILC-1 и Th1синергично поддерживают главным образом Т-клеточный ответ [597].Кроме этого, выявлено существенное увеличение содержание колонистимулирующего фактора G-CSF и IL-2, также не снижающееся после проведенноголечения при ХИМ I и II стадии. G-CSF активирует зрелые нейтрофилы и поддерживает рост как смешанных гранулоцитарно-моноцитарных колоний, так и отдельных колоний гранулоцитов и моноцитов/макрофагов.216IL-2 обладает выраженной способностью индуцировать активность практически всех клонов цитотоксических клеток, активирует моноциты и макрофаги,повышает цитолитическую функцию Т-киллеров и NK-клеток, повышая тем самым секрецию и синтез хемокинов, провоспалительных цитокинов, колониестимулирующих факторов GM-CSF, активирует пролиферацию Т- и В-лимфоцитов ивосстановление макрофагами своего функционального резерва [166, 340, 458].Повышение при обеих стадиях ХИМ противовоспалительных цитокинов(IL-10, IL-1RA, IL-4) носит компенсаторный характер, ограничивающий воспалительную реакцию, одновременно высокий уровень IL-6 и IL-17 также может оказывать противовоспалительный эффект при значительном повышении провоспалительных цитокинов за счет стимуляции выработки IL-10, IL-1RA, кортизола.При этом следует отметить более значительное повышение уровня IL-4 и IL-1Rадо и после лечения у пациентов со II стадией ХИМ, особенно при использованиив комплексной фармакотерапии полиоксидония [291, 274].У пациентов с ХИМ I и II стадии установлена активация системы комплемента с отсутствием компенсаторного повышения ингибитора фактора Н со снижением С1-инг., о чем свидетельствовало снижение начальных компонентов комплемента С3 и С5 с повышением уровня освобождающихся при активации фрагментов С3а и С5а - активных хемотаксических и сосудорасширяющих факторов,обладающих анафилактогенной активностью и участвующих в реакциях воспаления и гиперчувствительности.
Кроме этого, система комплемента взаимодействует с другими гуморальными системами, активируемыми при воспалительныхпроцессах, и способствует вовлечению этих систем в реакцию иммунного воспаления. Наконец, отложение компонентов комплемента в составе иммунных комплексов на биологических мембранах инициирует развитие иммунопатологии врезультате привлечения в очаг поражения макрофагов и других эффекторов иммунного воспаления [56, 132, 353, 405, 458].При исследовании функционально-метаболической активности нейтрофилов периферической крови при поступлении в клинику у больных с ХИМ I и IIстадии установлено отсутствие изменений показателей активности и интенсивно-217сти фагоцитоза (ФИ, ФЧ и ИАФ), увеличение НСТ-сп. со снижением ИСН у пациентов с I стадией ХИМ и повышение при II стадии большинства исследованныхпараметров активности кислородзависимых систем полиморфноядерных лейкоцитов (НСТ-сп., НСТ-ст., ФРН).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
