Диссертация (1139521), страница 34
Текст из файла (страница 34)
Отличительной особенностью различий стадийХИМ явилось то, что при II установлено повышение показателей кислородзависимого метаболизмам полиморфноядерных лейкоцитов периферической крови, некомпенсируемое проведенной фармакотерапией и свидетельствующее о повышенной продукции активных форм кислорода в результате респираторного взрыва, что, вероятно, можно рассматривать как важнейшее звено дальнейшего развития воспаления при данной стадии ХИМ [251, 256, 349, 350]. Последнее относитсяк повышенному значению показателей кислородзависимой активности циркулирующих нейтрофилов при II стадии ХИМ, что можно рассматривать как важнейшее звено дальнейшего развития воспаления [29, 128, 158].В современной литературе существуют доказательства тесной взаимосвязиишемических, реперфузионных и оксидантных нарушений с развитием воспаления, эндотелиальной дисфункции, изменений различных форм иммунного ответа,как следствие, нарушений процессов репаративной регенерации [44, 85, 131, 176,379, 483, 494, 640, 671].Гипоксия головного мозга запускает каскад патологических и физиологических механизмов, которые приводят к повреждению ткани мозга.
Полученные внастоящее время фундаментальные и клинические данные позволяет считать первичными эффектами церебральной ишемии снижение доставки субстрата энергетического метаболизма, замедленное выведение молочной кислоты, нейротрансмиттеров и токсических веществ, вовлекаемых в ишемический каскад. В областяхголовного мозга подверженных ишемии последовательно развиваются энергодефицит, переход на анаэробный гликолиз, накопление в клетках ионов кальция,развивается метаболический ацидоз, «оксидантный стресс», который, в свою очередь, приводит к активации процессов перекисного окисления белков и липидов вмембране клеток [13, 155, 442].218При количественном сопоставлении числа нарушенных исследованных метаболических параметров плазмы крови (во многом характеризующих прямо иликосвенно оксидантные нарушения) выявлено, что при ХИМ и I и II стадии былиизмененными от значений нормы все 19 (100%) исследованных показателей плазмы крови и эритроцитов, при этом выявлено, что при I стадии заболевания I степень нарушений имели 5 (26,3%), а II и III соответственно 6 (26,3%) и 8 (42,1%).
Вгруппе пациентов со II стадией заболевания с I степенью нарушений оказалось 4параметра (21,1%), со II и III соответственно 6 (31,6%) и 9 (47,4%) (глава 2.2) [176,179, 436, 440].О нарушении равновесия между прооксидантами и антиоксидантами, прикотором преобладают прооксиданты, т.е. о развитии оксидантного стресса [140,241, 303, 516, 669, 708] при ХИМ I и II стадии свидетельствуют следуюшщие изменения: возрастание в плазме крови и эритроцитах концентрации продуктовПОЛ (МДА, АГП), СМNO, снижение показателей антиоксидантной защиты (ОАА,активности каталазы, СОД), а в плазме крови при ХИМ II стадии еще и снижениеуровня ЦП, повышение в плазме маркеров, о чем свидетельствует литературныеданные, системной воспалительной реакции: СРБ [21, 116, 332, 351, 359, 515] инеоптерина [81, 333, 416, 655].Развитие ОС характеризуется избыточной продукцией АФК (супероксидный анион радикал, пероксидный анион, гидроксильный радикал), оксида азота,пероксинитрита.
При оксидантном стрессе преодолевается защитная функцияАОС клетки, что становится сильным патогенным фактором, повреждая мембраны митохондрий, белки, подавляя ключевые функции клетки, включая окислительное фосфорилирование и аэробное окисление, что в конечном итоге приводитк продолжающимуся образованию АФК, опосредуя тем самым повреждение ДНКи ПОЛ, вызывая изменение функций эндотелиоцитов, активация синтеза адгезивных молекул, проникновение после прилипания моноцитов в стенку сосудов,привлечение в первую провоспалительных медиаторов, повышение тромбообразования путем активации агрегации тромбоцитов [122, 140, 206, 241, 376, 537,656, 680].219В наших исследованиях, особенно при ХИМ II стадии, сниженными оказалась и на системном (плазма крови) и локальном (эритроциты) изученные параметры АОС. Это ОАА, характеризующая суммарную антиоксидантную способность компонентов сыворотки крови или эритроцитов, обусловленная антиоксидантными ферментами (СОД, каталаза, глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза и др.) и антиоксидантами неферментного действия (альбумин, трансферрин,липоевая кислота, глутатион, убихинон, витамины С и Е, каратиноиды и др.), атакже ферментные системы – СОД и каталаза [87, 247, 363, 479, 523, 585].Клетки головного мозга (как и другие клетки организма, сыворотка крови)имеют мощную ферментную антиоксидантную систему: СОД инактивирует супероксидный анион, переводя его в перекись водорода, последнюю каталаза разлагает на кислород и воду:СОДO2 → О2● + 2Н+ →Каталаза2H2O2→2H2O + О2Кроме ОАА, из факторов АОС при ХИМ II стадии выявлено снижение вплазме крови антиоксиданта ЦП, являющегося медной оксидазой, одним из гликопротеинов «острой фазы», эндогенным модулятором воспалительного ответа.ЦП играет роль ингибитора на ряде этапов образования активированных кислородных метаболитов, принимая участие в удалении токсичных свободных радикалов супероксиданиона, ингибируя образование стабильной перекиси водорода,не инактивируемой основным клеточным антиоксидантным ферментом СОД.Следует подчеркнуть, что ЦП не только ингибирует активированные процессыПОЛ, но и предотвращает окисление липидов клеточных мембран [28, 530, 741].В литературе накопилось достаточно фактов о признании того, чтоувеличение содержания СРБ является маркером повреждения тканей, развитиявоспаления, осложнения инфекцией, причем тяжесть процесса коррелирует с егоуровнем, что выходит за рамки свойств и назначения его как острофазного белка[551, 736, 758].
Так, доказано участие СРБ в вялотекущих воспалительных иметаболических процессах, приводящих к нестабильности атеросклеротическихбляшек. Многочисленные проспективные эпидемиологические исследования220показали, что у здоровых лиц уровень СРБ имеет прогностическую ценность приинфаркте миокарда, заболеваниях периферических сосудов, застойной сердечнойнедостаточности, инсульте, аритмии, в том числе при внезапной сердечнойсмерти. В последнее время установлено участие С-реактивного белка вформировании заболеваний, протекающих в субклинической форме. CРБ – непросто связующее звено между фактором повреждения и механизмами защиты,показана его роль в активной иммунорегуляции через влияние на механизмыврожденногоиммунитета,вчастностинафагоцитоз,активациикислородзависимых механизмов киллинга.
Эти механизмы обеспечиваютсяпрямым действием CPБ на фагоцитирующие клетки и, за счет активациицитокинов [21, 116, 332, 359, 515, 516, 708].Появились сообщения о связи между психическими заболеваниями и увеличением уровня CPБ. Исследователи, которые занимаются изучением биомаркеров, отмечают в настоящее время, что на самых малозаметных начальных стадияхХИМ с активизацией атеросклеротического процесса возрастает уровень СРБ.Данными авторами установлена достоверная связь маркеров воспаления (CРБ иМСР-1) с развитием неврозоподобных тревожно-депрессивных расстройств и когнитивными нарушениями при ХИМ и между числом тревожно-депрессивныхэпизодов и повышенным уровнем CРБ и МСР-1 в крови. Существует корреляциясистемного воспаления с риском возникновения тревожных расстройств.
Средимаркеров внутрисосудистого воспаления (стабильные метаболиты оксида азота,эндотелин-1, цитокины IL-6, IL-10) наиболее ярко и раньше других реагируетCРБ. Повышение базовых уровней CРБ наблюдается уже при слабом воспалительном ответе, вызывая коронарные заболевания в результате прямой активацииэндотелиальных клеток [332, 772].Считается, что и неоптерин является маркером воспаления, участвуя в патогенезе многих заболеваний, связанных с активацией клеточного звена иммунитета. Увеличение его концентрации коррелирует с изменениями IFNγ и TNFα и связано с системным воспалительным ответом. Установлено, что гиперпродукциянеоптерина напрямую сопряжена с активаторным влиянием концентрации дан-221ных цитокинов на метаболизм иммунных клеток Таким образом, неоптерин описывается как маркер активации клеточного иммунитета при различной патологии.Повышение содержания неоптерина в крови отражает взаимодействие различныхцитокинов на популяцию моноцитов/макрофагов, стимулированных IFNγ.
Основным источником его являются моноциты, макрофаги, дендритные клетки и эндотелиальные клетки, активированные IFNγ. Количество синтезируемого неоптерина прямо пропорционально количеству IFNγ, а также косвенно свидетельствует оповышении IFNα [81, 333, 416, 655].О наличии у пациентов с ХИМ эндотелиальной дисфункции, приводящей вконечном счете к нарушению гематоэнцефалического барьера и запуску нейроиммунной аутоагрессии, свидетельствуют дисбаланс между продукцией вазодилатирующего (ON) и вазоконстрикторного (эндотелин-1) факторов, повышенныйуровень провоспалительных цитокинов (TNFα, IL-1, IL-17) [35, 268, 290, 458, 655]и маркеров системной воспалительной реакции (неоптерина и СРБ) [21, 81, 359,516].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
