Диссертация (1139521), страница 35
Текст из файла (страница 35)
Кроме этого, маркером тканевой гипоксии является снижение в плазме крови содержания эритропоэтина [49, 78, 288, 302, 304, 351], что тоже выявлено внаших исследованиях.В условиях ХИМ I и II стадиях в плазме крови и эритроцитах повышенаконцентрация стабильных конечных продуктов – нитрита и нитрата (косвенныемаркеры концентрации оксида азота в организме), являющихся продуктом реакции оксида азота с кислородом, причем эти процессы тесно связаны с образованием и функционированием АФК. В физиологических условиях ON является однимиз наиболее мощных вазодилататоров, принимает активное участие в регуляциисосудистого тонуса и кровотока, уровня АД, системной и регионарной гемодинамики, тормозит образование эндотелиального сосудосуживающего фактора эндотелина-1 и высвобождение норадреналина, препятствует осуществлению чрезмерных эффектов других вазоконстрикторов (ангиотензина, тромбоксана А).
Вусловиях патологии индуктивными агентами для индуцибельной (iONS) синтазыоксида азота являются эндотоксин, IL-1, INFγ, TNFα, причем оптимальным является сочетанное действие IFNγ и TNFα [76, 191, 210, 742], что также было выяв-222лено нами. Высокие концентрации ON оказывают прямое цитотоксическое, иммуногенное действие, происходит резкая вазодилатация, усиливается сосудистаяпроницаемость, формируется отек и последующее развитие воспалительной реакции. При этом активируется высвобождение IL-1β, IL-6, IL-8, других индуктороввоспалительной реакции, ON соединяется с супероксид-анионом, образует пероксинитрит (ONOO-), вызывающий повреждение мембран и ДНК клетки, мутации,апоптоз, способствующий дальнейшему развитию воспалительных процессов идругих нарушений [218, 268, 441, 622, 717].В механизмах уменьшения нейронального повреждения роль NO при гипоксии не однозначна.
В ответ на гипоксию увеличивается содержание nNOS иiNOS, а количество eNOS в сосудах головного мозга снижается вследствие увеличения продукции АФК. Далее, в начале воспаления под действием провоспалительных медиаторов продолжается стимуляция продукции NO с участием nNOS,но одновременно усиливается активность еNOS, что вызывает расслабление гладкомышечных клеток сосудов и увеличение сосудистой проницаемости, способствуя экссудации жидкости. Позднее в развитие воспаления вносит вклад толькоNO, продуцируемый с помощью iNOS, так как оксид азота стимулирует синтез ивысвобождение провоспалительных цитокинов, которые запускают миграциюмакрофагов в очаг воспаления [395, 396, 487, 767].Следует остановиться на результатах по изучению плазменного эритропоэтина, снижение уровня которого нами выявлено при обеих формах хроническойишемии мозга, более выраженное у пациентов с ХИМ II стадии.По результатам клинических и экспериментальных исследований известныего плейотропные эффекты (антианемические, иммунотропные, антиоксидантные, положительное действие при энцефалопатии и ретинопатии, регулирующеевоздействие на поглотительную и НСТ-редуцирующую способности нейтрофилов) [49, 270, 271, 288, 533], выявлена также связь между концентрацией эритропоэтина в крови у недоношенных детей и маркерами системного воспалительногоответа [510, 547].
Но, кроме этого, эритропоэтин является также мощным нейропротекторным гликопротеином. Данный эффект является следствием двух про-223цессов: прямого защитного действия на нейроны и поддержания ангиогенногоэффекта VEGF [541]. Механизм увеличения толерантности органов и тканей к гипоксии базируется на эффекте накопления транскрипционного фактора HIF-lα споследующим увеличением экспрессии генов, усиливающих синтез эритропоэтина, фактора роста эндотелия сосудов VEGF и нейропротекторных белков [78, 319,587].Исходя из этого, снижение в плазме крови содержания эритропоэтина является защитным антигипоксическим механизмом, но это может быть связано и сингибированием его выработки повышенным уровнем провоспалительных цитокинов [78, 116, 587, 597].Из 36 исследованных параметров белково-липидного спектра мембраныэритроцитов у пациентов с I и II стадией ХИМ до начала лечения оказались измененными от значений здоровых доноров соответственно 80,6% и 91,7% показателей, из которых 52,8% параметров у больных с обеими стадиями ХИМ оказалисьодинаковыми по величине и по направленности изменений, еще 27,8% идентичныпо направленности.
При этом следует отметить, что при ХИМ II стадии содержание белка Г-S-Т и липидной фракции ФС оказалось сниженным, а белка полосы4.1 и Х повышенным, при их нормальном уровне при заболевании I стадии. Кромеэтого, содержание ХС и соотношение СМ/ФИ оказалось сниженным на раннейстадии ХИМ и повышенным при более поздней стадии заболевания. При анализепо уровню с делением глубины нарушений по степеням выявлено, что I степеньнарушений имели 22 (61,1%) параметра белково-липидного спектра, а II и III соответственно 6 (16,7%) и 1 (2,8%), а в группе пациентов со II стадией заболеванияс I степенью нарушений оказалось 25 (69,4%), со II и III соответственно 6 (16,7%)и 2 (5,6%) [177, 180, 392, 393].Таким образом, можно констатировать о значительных изменениях содержания белков мембраны эритроцитов при ХИМ как I, так и II стадии, ответственных за гибкость и формообразование мембраны (тропомиозин, актин), внутриклеточный метаболизм (глутатион-S-трансфераза, белок полосы 4.5, глицеральальдегид-3-фосфатдегидрогеназа, анионтранспортный белок), стабилизацию и структу-224рообразование каркаса плазматической мембраны клетки (анкирин, белок полосы4.1, анионтранспортный белок, α- и β-спектрин, дематин, паллидин) [51, 281, 364,365].
Выявленные нарушения со стороны липидных эритроцитарных фракций приХИМ (изменения их содержания и соотношения), а это в первую очередь снижение ГФЛ и СМ, составляющих основу липидного каркаса плазматической мембраны и играющих основную роль в упорядочивании белковых макромолекул инормальном метаболизме эритроцитов [134, 175, 330, 367, 430] наряду с изменениями белков мембраны могут привести к функциональным перестройкам красных кровяных клеток циркулирующей крови уже на ранних стадиях заболевания.Внутриэритроцитарное повышение процессов ПОЛ и содержания стабильных метаболитов оксида азота, снижение активности ферментов антиоксидантнойзащиты [44, 365, 430, 452] приводит к серьезным нарушениям в функциональныхсвойствах эритроцитов периферической крови уже на ранних стадиях развитияХИМ, что подтверждается в наших исследованиях выраженными нарушениямисорбционных свойств мембраны красных кровяных клеток.Хроническая гипоксия при ХИМ на фоне АГ приводит к развитию иммунной воспалительной реакции метаболического характера с формированием «цитокинового каскада», увеличением на системном и локальном уровне содержанияпровоспалительных цитокинов, развитию окислительного стресса и эндотелиальной дисфункции, активации ПОЛ [93, 118, 190, 415], что, по-видимому, стало основой для изменения белково-липидного спектра эритроцитов при ХИМ, дополнительно усугубляя имеющуюся при этом церебральную гипоксию.В настоящее время доказана универсальность механизмов поврежденияклеток при различных патологических процессах.
Конечным звеном в этих случаях является нарушение метаболизма и энергетического обеспечения клеток [37,98, 303, 339, 369, 413, 455, 661].Принцип лечения ХИМ заключается в ликвидации внешних факторов, влияющих на повышение АД, постоянной антигипертензивной терапии и применении препаратов, оптимизирующих кровоток в головном мозге, нейромедиаторного и метаболического действия, с выраженным антиоксидантным и антигипокси-225ческим эффектом, имеющих мультифакторный характер действия на веществоголовного мозга и создающих нейрометаболическую защиту клеток головногомозга от ишемии и гипоксии, стимулирующих репаративные процессы в головном мозге [109, 154, 196, 306, 315, 419, 706].К лекарственным средствам, улучшающим мозговой кровоток, относятсяпроизводные спорыньи (ницерголин, вазобрал), производные барвинка (винкамин, винпоцетин).
В качестве метаболических и нейромедиаторных средств используют пирацетам и его производные, церебролизин, цитиколин, холина альфосцерат, γ-аминомасляную кислоту, винотропил, а также препараты с выраженным антиоксидантным эффектом, имеющие мультифакторный характер воздействия на мозговую ткань – солкосерил, актовегин, препараты янтарной кислоты(мексидол, мексикор мексиприм) [92, 153, 297, 420, 423, 687, 707, 786].Перспективным направлением в нейропротекции считается или использование плейотропных препаратов, обладающих одновременным модулирующимвлиянием на различные повреждающие механизмы (эксайтотоксичность, воспаление, дисфункция, апоптоз, оксидантный стресс и др.) [423, 677, 728, 748], илииспользование сочетания препаратов, обладающих ограниченным числом эффектов.
Последнее также имеет подтвержденный положительный клинический опытв неврологической практике, что отражено в литературе по совместному применению винпоцетина и актовегина, церетона и мексидола, церетона и актовегина,церетона, цитофлавина и мексидола [139, 176, 223, 415], а также других сочетаний[111, 230, 231, 306, 308, 328, 348, 467, 730].Учитывая полученные нами результаты по оценке иммунометаболическогостатуса у данной категории пациентов, необходимо применение в комплекснойфармакологической терапии различных сочетаний ноотропных, антиоксидантныхи иммуномодулирующих препаратов.В основе выбора сочетаний ноотропных и антиоксидантных препаратов вкоррекции иммунологических и оксидантных расстройств послужили данныелитературы и результаты ранее проведенных исследований на кафедреневрологииинейрохирургииКурскогогосударственногомедицинского226университета,гдедоказано,чтовключениевлечениебольныхсдисциркуляторной энцефалопатией (ХИМ) II стадии на фоне гипертоническойболезни сочетания церебролизина и мексидола либо эмоксипина и пирацетамакорригирует, а актовегина и церетона – в большей степени нормализуетиммунные и оксидантные показатели и клиническую симптоматику [176, 392,415, 437].В наших исследованиях установлено, что у пациентов с I и II стадией ХИМна момент поступления в клинику оказались измененными от значений здоровыхдоноров соответственно 84,4% и 88,9% исследованных параметров иммунометаболического статуса.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
