Диссертация (1139494), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Относительно низкая вируснаянагрузка перед началом терапии и значительное снижение в ходе леченияявляется хорошим прогностическим признаком. Следует отметить, что срокиполучения неопределяемого уровня РНК ВИЧ в ПЦР крови пациента зависят отисходного уровня ВН. В случаях, когда концентрация РНК ВИЧ более 106-107,снижение уровня ВН может происходить дольше и достигать до 16-18 недель приустановлении положительной динамики роста числа CD4+ T-клеток.Иммунологическимуспехомлечениясчитаетсяабсолютныйиотносительный рост содержания CD4+ T-клеток, иммунологическим неуспехом отсутствиеприростаилисокращениечислалимфоцитовCD4+.Иммунологический успех терапии не всегда совпадает с максимальнымподавлением вирусной нагрузки, иногда число CD4+ T-клеток растет даже принезначительномсокращениивиремии.Исходнаявируснаянагрузка47непосредственно иммунологический успех не определяет, но степень ее сниженияна фоне терапии может до некоторой степени прогнозировать повышение числаклеток.
Число CD4+ T-клеток является наиболее адекватным предиктороминдивидуального риска развития СПИДа.Клинический успех/неуспех лечения ВИЧ-инфекции понимается какотсутствие/развитие неблагоприятного исхода (оппортунистических заболеваний,смерти). При этом болезнь не всегда свидетельствует о клинической неудачелечения, пример этому - синдром восстановления иммунитета, при котором впервые недели после начала антиретровирусной терапии могут обострятьсяпредществующие латентные бессимптомные инфекции на фоне роста числа CD4+T-клеток и возобновления функции иммунной системы.В настоящее время для лечения ВИЧ-инфекции доступно несколько группантиретровирусных препаратов, действие которых направлено на разные этапыжизненного цикла вируса: нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратнойтранскриптазы (НИОТ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы(ННИОТ), ингибиторы протеазы (ИП), ингибиторы интегразы (ИИ), антагонистыкорецепторов маравирок (MVC) и ингибиторы слияния энфувиртид (ENF).
Общеечисло зарегистрированных препаратов, включая комбинированные, превышает 30и продолжает расти.Действие НИОТ (зидовудин (ZDV), ставудин (d4T), ламивудин (3TC)направлено на фермент ВИЧ обратную транскриптазу, при этом они конкурируютс естественными нуклеозидами, аналогами которых являются.Изменение вмолекулеобразовыватьрибозыНИОТприводиткнеспособностифосфодиэфирную связь, поэтому при встраивании НИОТ в растущую цепь ДНКее синтез останавливается. НИОТ дают множество отдаленных побочныхэффектов, в числе которых угнетение кроветворения, лактацидоз, полинейропатияи панкреатит. В значительной степени побочные эффекты НИОТ обусловленытоксическим действием на митохондрии, синтез ДНК которых они ингибируют.Объектом действия ННИОТ (невирапин – NVP, делавирдина – DLV иэфавиренз - EFV) также является обратная транскриптаза ВИЧ: средства этой48группынеконкурентносвязываютсясобратнойтранскриптазойвнепосредственной близости от участка присоединения к ней нуклеозидов.Образовавшийсякомплексблокируетучастоксвязыванияобратнойтранскриптазы, в результате процесс полимеризации существенно замедляется.Лечение ННИОТ осложнено тем, что риск перекрестной лекарственнойустойчивости на фоне их приема очень высок, однако ННИОТ в сочетании сдвумя НИОТ чрезвычайно эффективны.Ингибиторыпротеазы(ИП),индинавир(IDV),саквинавир(SQV)встраиваются в активный участок фермента и препятствуют тем самымрасщеплению полипротеина Gag-Pol на отдельные белки и последующемусозреванию вирусных частиц, которые становятся неспособны заражать новыеклетки.
Все ИП при длительном применении в той или иной степени оказываютпобочноедействиенаЖКТ,способнывызыватьлиподистрофиюидислипопротеинемию.Ингибитор интегразы ралтегравир (RAL) действует на один из этаповинтеграции – реакцию переноса цепи. Ключевым моментом действия RALявляется не изменение конфигурации и непосредственное блокированиеактивного центра, а связывание с концевыми участками молекулы ДНК, которыеобразуются в результате 3'-процессинга, при этом важная роль принадлежитмолекулам Mg++. Недостатком этой группы препаратов является значительнаявероятность формирования устойчивых штаммов.Существующиенасегоднятриклассалекарственныхсредств—ингибиторы прикрепления, блокаторы корецепторов и ингибиторы слияния —объединены в группу ингибиторов проникновения.
Первый из этих классовнаходится в разработке.Блокаторы(антагонисты)корецепторовпокапредставленыоднимпрепаратом – маравироком (MVC), который способен связывать молекулыклеточного рецептора CCR5, препятствуя этим его взаимодействию с вируснойчастицей. В ходе естественного патогенеза ВИЧ-инфекции может происходитьсменафенотипаВИЧспреобладаниемCXCR4-тропныхвариантов,49нечувствительных к маравироку, поэтому перед назначением этого препаратаобязательным является определение тропизма ВИЧ; для этого разработаны гено и фенотипические методы.
Тем не менее, несмотря на доступность этогопрепарата в частности в г. Москве, диагностика определения тропизма ВИЧпроизводиться только ЦМД ЦНИИЭ.Ингибитор слияния (фузии) энфувиртид (ENF, T-20) связывается с белкомВИЧ gp41 во время слияния ВИЧ с клеткой-мишенью, препятствуя изменениюего конформации и сокращению. Препарат достаточно эффективен, однако побезопасностииудобствуприменениясущественноуступаетдругимпротивовирусным препаратам (ПВП). Стабильные концентрации энфувиртидаподдерживать трудно, возможно, поэтому мутации устойчивости к энфувиртидувозникают относительно быстро. В резервной терапии этот препарат может бытьполезен многим пациентам, однако в отдаленной перспективе, по-видимому, невыдержит конкуренции с новыми лекарствами.Основными требованиями при выборе схемы АРВТ для лечения ВИЧинфекцииявляютсяэффективность,безопасностьиудобствоприемалекарственных средств. Эффективность применения АРВТ, как правило,оцениваетсявирусологическимиииммунологическимипоказателями.Немаловажным критерием также является цена выбираемой схемы.
Для оценкибезопасности учитывают данные объективного (лабораторные показатели) исубъективного (жалобы пациента) характера, при этом целью является отсутствиеклинико-лабораторныхпроявлений,например,токсическогодействиянаклеточном уровне, принимаемых лекарственных средств. Под удобством обычнопонимают количество таблеток и кратность их приема, соответствие режиму дня,а также диетическим привычкам пациента.Исследования, способные повлиять на выбор эффективной и безопасной дляпациента схемы АРВТ, должны быть проведены до начала лечения.
К нимотносятся клинический анализ и биохимический анализы крови (по крайней мере,АЛТ, АСТ, креатинин или мочевина) На самом деле объем лабораторныхисследований должен определяться индивидуально с учетом предполагаемой50схемы АРВТ и других факторов, способных повлиять на основные критериивыбора схемы АРВТ (эффективность и безопасность). При назначении некоторыхпрепаратов рекомендуется иметь результаты и других тестов, позволяющихоценить их эффективность и безопасность. Например, при назначении EFVженщине, способной к деторождению, рекомендуется провести экспресс-тест набеременность; при назначении TDF – общий анализ мочи; при назначении АВС –исследование наличия аллеля HLA-B*5701. Предполагаемое лечение MVCтребует анализа тропизма вируса непосредственно перед назначением препарата.Все современные схемы АРВТ включают не менее трех антиретровирусныхпрепаратов, при этом лечение проводится пожизненно, за исключениемпревентивной терапии (химиопрофилактики), проводимой после эпидемическизначимого контакта с ВИЧ-инфицированным лицом или материалом.
[33].Выделяют схемы АРВТ первого, второго и т. д. ряда (линии) и схемырезерва (схемы спасения). Под схемами первого ряда понимают схемы,назначаемые пациентам, которые ранее не получали АРВТ. Под схемами второгоряда подразумевают режимы АРВТ, применяемые в случае неэффективноститерапевтических схем первого ряда, а схемы третьего ряда назначают принеэффективности схем второго ряда. Схемы резерва (схемы спасения) –нестандартные схемы, которые применяются при неэффективности схем второгои последующих рядов.
Подбор схем спасения осуществляется индивидуально наосновании результатов исследования резистентности ВИЧ и ранее проводимойтерапии.Среди всех возможных схем, включающих комбинацию из трех препаратов,выделяют предпочтительные (их обычно бывает несколько) и большоеколичествоальтернативныхПредпочтительныесхемысхем,аоптимальнытакжепоприемлемыесовокупностисхемы[33].параметров:эффективность, безопасность (наименьшая вероятность развития угрожающихжизни побочных эффектов), переносимость (частота развития побочныхэффектов), удобство приема, экономичность.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
