Диссертация (1139494), страница 13
Текст из файла (страница 13)
Аллели генома человека, ассоциированные с ВИЧ-инфекциейДля успешного лечения ВИЧ-инфекции ключевым является знаниефакторов, модифицирующих действие противовирусных средства, поскольку этовзначительнойстепениможетобеспечитьмаксимальнуюпользуиминимизировать риск для пациента.Применение АРВТ для лечения ВИЧ-инфекции способствует увеличениючисла научных исследований, позволивших обнаружить важнейший факторвлияния на эффективность применения АРВТ, а именно геном человека. Поискгенов человека, так или иначе ассоциированных с АРВТ, является на данныймомент времени одним из важнейших направлений научных изысканий в сфереборьбы с ВИЧ-инфекцией и СПИДом.Внастоящеевремядоказановлияниегенетическихособенностейпредставителей разных популяций на распространение и течение болезни.
Знаниеэтих особенностей по восприимчивости и патогенезу ВИЧ инфекции можетоказывать помощь как в лечении и наблюдении людей уже инфицированных, таки в разработке вакцины против ВИЧ.Одним из факторов, влияющих на патогенез ВИЧ-инфекции,являетсярасовая принадлежность. Например, у людей негроидной расы есть вариант гена,защищающий от малярии. Этот ген, обнаруженный у людей с африканскимикорнями, делает их более уязвимыми для вируса, вызывающего СПИД.
Ген, окотором идет речь, кодирует белок, который обнаруживается на поверхностиэритроцитов. У обладателей этого гена риск заражения вирусом иммунодефицитавыше обычного на 40%, при этом он способен положительно влиять на течениеболезни уже заразившихся ВИЧ, увеличивая срок их жизни в среднем на два года[121].Другимпримеромявляетсяиндивидуальнаявосприимчивостьинепереносимость противовирусных лекарственных препаратов, влияющих наэффективность и безопасность лечения и на исходы заболевания.71Установлено, что дефицит Гл-6-Фосфат-дегидрогеназы чаще встречается улюдей негроидной расы, азербайджанцев,дагестанцев, что может вызыватьтромбоцитопению на фоне приема препарата NVP из группы ННИОТ у ВИЧинфицированных [122].
Особенности течения и исход вирусных гепатитов,особенновсочетаниисВИЧ-инфекциейзависитотиндивидуальныхиммунологических особенностей [123].Все эти особенности патогенеза вирусных заболеваний можно объяснитьпока еще неизученными генетическими особенностями ферментов печенипредставителей вышеуказанных национальностей.Среди аллелей генома человека, так или иначе связанных с ВИЧинфекцией, в настоящее время выделяют несколько групп, среди которыхнаходятся гены, влияющие на ход естественного патогенеза ВИЧ-инфекции, тоесть вероятность заражения, вирусную нагрузку, скорость прогрессирования ит.д.,игены,связанныеслечениемзаболевания.Этигруппыдалеерассматриваются более подробно..1.15.
Генетические особенности, влияющие на характер естественногопатогенеза ВИЧ-инфекцииОдними из хорошо известных и основных причин, определяющихособенности патогенеза, являются ко-рецепторы присоединения ВИЧ к клетке, ив первую очередь CCR5 и альтернативный ему CXCR4. Естественнымилигандами CCR5 являются хемокины MIP-1α, MIP-1β и RANTES, единственныйприродный лиганд CXCR4 – фактор SDF-1.Известно, что на более ранних этапах ВИЧ-инфекции в популяции вируса,как правило, преобладают R5-тропные варианты, заражающие клетки, наповерхности которых представлены CCR5-рецепторы. На более поздних стадияхзаболевания основной мишенью вируса становятсякоторых обогащена CXCR4-рецепторами;меняется и тропностьТ-клетки, поверхностьприблизительно в этот моментвируса.
Тем не менее, в настоящее время все еще не72изучены причины и механизмы изменения тропизма вируса с CCR5 на CXCR4.На эффективность процесса присоединения может влиять полиморфизмрецепторов и их лигандов; нередко эти же аллели способны воздействовать наскорость прогрессирования инфекции.Самым известным полиморфизмом является мутация ccr5Δ32 – делеция, вгомозиготном состоянии, практически полностью исключающая возможностьВИЧ-инфицирования.Каквыяснилосьпозднее,ccr5Δ32опосредуетформирование укороченного белка CCR5, не способного транспортироваться наповерхность клетки.Частота встречаемости гомозиготного варианта ccr5Δ32 составляет всреднем 1%, при этом распространенность в мире среди коренного населенияколеблется от 0% (Африка) до 13 % (страны Северной Европы).
Наличие в геномеодной копии мутантного гена CCR5 от заражения не защищает, однако несколькозамедляет наступление стадии СПИДа. По-видимому, это вызвано тем, что угетерозигот снижена концентрация CCR5 на поверхности чувствительных клеток,чем и объясняют наблюдаемый эффект [124, 125].На вероятность инфицирования и скорость развития симптомов ВИЧинфекции способны оказывать влияние и единичные замены (SNP, singlenucleotide polymorphism) – точечные мутации в составе гена CCR5, в частности вего промоторной области. Ген рецептора CXCR4 полиморфных мутаций,способных повлиять на ход инфекции, не содержит [126, 127, 128].Среди лигандов рецепторов ВИЧ наиболее известным является SDF-1,имеющий сродство к CXCR4.
Серьезных генетических дефектов у SDF-1 неописано, однако этот ген отличается значительным полиморфизмом. Лучшедругих изучена мутация SDF1-3'A, расположенная в некодирующей областиCXCL12; ее наличие связывают с замедлением патогенеза ВИЧ-инфекции, приэтом на вероятности заражения она не сказывается. Распространенностьмутантного аллеля SDF1-3'A составляет 21% среди населения Европы, 2% уафриканцев и у жителей Восточной Азии 26% [129, 107].73К факторам прогрессирования ВИЧ-инфекции относятся в первую очередьаллелиHLA,кодирующиемолекулыгистосовместимости,ирецепторыестественных киллеров (KIR), а также некоторые аллели, кодирующие цитокины.Связь аллелей HLA c эффективностью иммунного ответа на ВИЧопределяетсяих прямой связью с характеромактивностицитотоксическихCD8+ клеток (CTL, cytotoxic lymphocytes) – важнейшего звена противовирусногоиммунитета.
Как известно, набор молекул HLA каждого индивида определяетспектр антигенов ВИЧ, участвующих в формировании CTL-ответа. Сущностьэтого ответа состоит в лизисе инфицированных клеток под действием литическихферментов, вырабатываемых CTL. Как стало известно в последние десятилетияисследований, именно эффективность CTL-ответа, в особенности на раннихэтапахВИЧ-инфекции,определяетскоростьпатогенетическогопроцесса.Высокий уровень активности ВИЧ-специфических CTL ассоциирован с низкимизначениями вирусной нагрузки и медленным снижением числа CD4+ Т-клеток, инаоборот.Как оказалось, отдельные аллелиHLA могут быть ассоциированы сосниженной вероятностью заражения и замедлением (HLA-B14, HLA-B27, HLAB57, HLA-C8) либо, напротив, ускоренным прогрессированием течения инфекции(HLA-A24, HLA-A29, HLA-B35, HLA-C4) Распространенность аллеля HLA-B57среди белого населения составляет в среднем 10%, а аллель HLA-B35 чащевстречается в Африке, где его выявляют у 20% людей [130, 131, 132, 133, 134].Среди рецепторов естественных киллеров - KIR, взаимодействующих cHLA в ходе формирования иммунного ответа, также выделяют «благоприятные»и «неблагоприятные» в отношении ВИЧ-инфекции варианты, однако чащеговорит о наследовании«успешных» и «неуспешных» сочетаний KIR/HLA.Наиболее известным примером является «совместный гаплотип», включающийаллель активирующего рецептора KIR3DS1 и HLA-Bw4-80I.
Альтернативныйпример – сочетание аллеля ингибиторного KIR2DL2 с любым из аллелей группыHLA-Bw6 [135].74Распространенность аллелей KIR в мире очень неравномерна: так,KIR3DS1 в Европе встречается у 40% населения (в России – 21%), а в странахАфрики от 2 до 12%; напротив, частота встречаемости KIR2DL2 в африканскихстранах доходит до 80%, а в Европе составляет 46% [136].Еще один вид молекул, играющих важную роль в иммунитете, – этомолекулы цитокинов.
Так, имеется информация о существовании аллеляинтерлейкинаIL-10,характеризующегосяналичиемполиморфизмавпромоторной области и замедляющего снижение числа CD4+ Т-клеток. Наличиенекоторых из аллелей IL-1 служит предсказанием эффективного контроля надрепликацией ВИЧ, а аллель IL-4 6516G связан с устойчивостью к заражениюВИЧ [137, 138, 139].1.16. Генетические факторы влияющие на эффективность и развитиеосложнений от АРВТ при лечении ВИЧ-инфекцииВпоискеподобныхпричинособыйинтересдляисследователейпредставляет влияние генетических факторов хозяина на эффективностьприменения разных групп антиретровирусных препаратов и возникновения приэтом разнообразных осложнений у ВИЧ-инфицированных пациентов.Однимизтакихгенетическихфакторовявляются метаболическиеферменты.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
