Автореферат (1139493)
Текст из файла
На правах рукописиСаламов Геннадий ГеоргиевичВАРИАНТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИИ РАЗРАБОТКА ПОДХОДОВ К ИХ ПРОГНОЗИРОВАНИЮ14.01.09 - инфекционные болезниАвторефератдиссертации на соискание ученой степенидоктора медицинских наукМОСКВА – 20161Работа выполнена в Федеральном бюджетном учреждении науки«Медицинский информационно-аналитический центр» РАМННаучные консультанты:доктор медицинских наук, профессорКравченкоАлексей ВикторовичБобковаМарина Ридовнадоктор биологических наукОфициальные оппоненты:Степанова Елена Владимировна, доктор медицинских наук, профессор,Заместитель главного врача по медицинской части Санкт-Петербургского ГБУЗ"Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями"Министерства здравоохранения РФ.Максимов Семен Леонидович, доктор медицинских наук, профессор,кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московскийгосударственныймедико-стоматологическийуниверситетим.А.И.Евдокимова» Министерства здравоохранения РФРассохин Вадим Владимирович, доктор медицинских наук, профессор,профессор кафедры социально-значимых инфекций ГБОУ ВПО Первый СанктПетербургский государственный медицинский университет имени академикаИ.П.
Павлова Министерства здравоохранения РФ.Ведущаяорганизация:Федеральноегосударственноеавтономноеобразовательное учреждение высшего образования «Российский университетдружбы народов» Министерства образования и науки Российской федерацииФГАОУ ВО «РУДН».Защита состоится «___»_________2016 года в ___часов на заседаниидиссертационного совета Д 208.040.05 при ГБОУ ВПО Первый Московскийгосударственный медицинский университет имени И.М.Сеченова МинздраваРоссии по адресу 119991, Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2.С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ГБОУВПО Первый МГМУимени И.М.Сеченова Минздрава России (119034, г.Москва, Зубовский бульвар,д.37/1) и на сайте Первого МГМУ им.И.М.Сеченова: http//www.mma.ruАвтореферат разослан «_____» ___________2016 года.Ученый секретарьдиссертационного советаБрагина Анна Евгеньевна2ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИАктуальность проблемыАктуальность научного исследования ВИЧ-инфекции определяется еевысокой социальной значимостью, обусловленной эпидемиологическимиособенностями распространения среди экономически и демографическизначимой категории населения, а также длительностью и вариабельностьюклинического течения с неизбежным летальным исходом в отсутствиесвоевременно назначенной антиретровирусной терапии (АРВТ).ПротиводействиеэпидемииВИЧ-инфекции–важнейшаядемографическая, политическая, медико-социальная и общечеловеческаязадача (В.И.
Покровский 2000).Российская Федерация – одна из немногих стран в мире, где число новыхслучаев заражений и число смертей, связанных с ВИЧ/СПИД в эпоху АРВТ,продолжаетрасти.Кконцу2015гофициальнойзарегистрировано 1 008 675 ВИЧ-инфицированныхистатистикойбылобольных СПИДомграждан Российской Федерации. Из них умерли 212 579 ВИЧ-инфицированных,в т.ч. 27 564 в 2015 году (на 12,9% больше, чем за аналогичный период 2014г).Пораженность ВИЧ-инфекцией к концу 2015г составляла 0,6% среди всегонаселения России, а среди демографически и экономически значимойкатегории населения в возрасте 15-49 лет инфицированы 0,9% населения.Динамика роста заболеваемости и смертности ВИЧ-инфицированных гражданРоссии в эпоху доступности АРВТ свидетельствует о том, что мероприятия,проводимые без комплексного персонифицированного подхода к мониторингуи терапии ВИЧ-инфекции, на территории РФ недостаточно эффективны.Клиническое течение ВИЧ-инфекции может иметь различный характер:заболевание может протекать очень агрессивно, когда, начавшись свыраженныхклиническихпроявлений,остраяВИЧ-инфекциибыстропрогрессирует до стадии СПИДа, минуя промежуточные клинические стадии.Такой характер течения болезни наблюдали у большинства африканскихстудентов, проходивших обучение в России в 80-90-е годы (О.Г.
Юрин,1999). В3тоже время, ВИЧ-инфекция может длительно протекать без каких-либоклинико-лабораторных проявлений (латентная или субклиническая стадияболезни). Такой вариант течения болезни чаще наблюдают у пациентовскандинавских национальностей. Третий вариант – обычное, классическоетечение, для которого характерна стадийность с постепенным развитиемклинико-лабораторных проявлений вторичного иммунодефицита в течение 910 лет - наиболее распространен.ЛечениеВИЧ-инфекциивбольшинствеслучаевпредполагаетпожизненный прием антиретровирусных препаратов, но, как правило, ихназначают не сразу после установления диагноза, а при наличии определенныхклинико-лабораторных показаний, в том числе уровня РНК ВИЧ (вируснойнагрузки, ВН) и показателей иммунитета. Однако скорость прогрессированиязаболевания и появление соответствующих показаний для назначения АРВТподвержены значительным индивидуальным колебаниям и возможность ихпрогнозирования могла бы стать мощным инструментом оптимизации леченияВИЧ-инфекции.
В большинстве случаев эффективность и безопасностьприменяемой терапии зависит не только от индивидуальных генетическихособенностей пациентов (М.Р. Бобкова 2012), их приверженности (В.В. Беляева1999) диспансерному наблюдению и принимаемой схеме АРВТ, но и от сроковее назначения (А.В. Кравченко 2008, Дж. Бартлетт 2009-2010, Е.В. Степанова2010).Цель исследования: на основании анализа клинических и лабораторныхпараметров определить варианты клинического течения ВИЧ-инфекции дляпрогнозирования сроков начала АРВТ и ее индивидуализации.Задачи исследования:1.
На основе ретроспективного анализа течения болезни у изучаемых пациентовопределить основные варианты клинического течения ВИЧ-инфекции.2. Сопоставить данные клинических проявлений с показателями вируснойнагрузки и иммунологическими параметрами на стадии острой ВИЧ-инфекции4для определения их роли в характере течения заболевания и сроков началаАРВТ.3. Провести анализ результатов расширенного спектра биохимического составакрови и дать рекомендации по его использованию для коррекции курса терапиив зависимости от схемы АРВТ, прогнозирования нежелательных явлений испособов их минимизации.4.
Исследовать генетические аллели пациентов и сопоставить их с клиниколабораторными проявлениями метаболических осложнений.5. Разработать методику двухэтапного консультирования при подготовкепациентов к началу АРВТ, апробировать ее на статистически значимой группепациентов и дать комплексную оценку ее влияния на приверженность и частотунежелательных явлений, связанных с лечением.Научная новизна исследования1. На основе ретроспективного анализа спектра, длительности и выраженностиклинических проявлений, показателей вирусной нагрузки и количества CD4+лимфоцитов на момент установления диагноза ВИЧ-инфекции (в течениепервого года после инфицирования) был определен характер дальнейшеготечения заболевания.2.
Установлено, что при исходно высоком уровне РНК ВИЧ (105- 106 копий/мл.)течение ВИЧ-инфекции носит прогредиентный характер.3. В ходе исследования определены три основных клинико-патогенетическихварианта течения ВИЧ-инфекции:- вариант длительного (более 10 - 15 лет) клинического не прогрессированияболезни – у 10,1% пациентов;- вариант обычного клинического течения болезни – у 79,6% пациентов;- вариант агрессивного течения болезни – у 10,3% пациентов.4. Впервые в России показано, что как вирусная нагрузка, так ииммунорегуляторный индекс (ИРИ) в начале диспансерного наблюденияпациента могут служить инструментом определения тактики клинико5лабораторного мониторинга и прогноза своевременного назначения АРВТ ивыбора схемы лечения больных ВИЧ-инфекцией.5.
Впервые в РФ на примере репрезентативной выборки пациентов,находящихся на длительном индивидуальном диспансерном наблюдении, данаоценка эффективности комплексного подхода к индивидуализации АРВТ, наосновании которого предложен алгоритм ведения ВИЧ-инфицированныхпациентовсучетомихбиохимическихпараметровигенетическихособенностей.6. Впервые в РФ проведены исследования генетических аллелей человека ипоиск их ассоциаций с особенностями ответа на АРВТ, в частности,эффективностиотдельныхантиретровирусныхпрепаратовиналичиемнежелательных явлений, обусловленных лечением.7. Установлены генетические связи между клиническими проявлениямилиподистрофии у пациентов, получающих препараты класса НИОТ, иполиморфизмом rs10468473, влияние генотипа rs10468473 гена MAP2K4 насниженную эффективность нельфинавира (NFV), а также связь генотипаrs1045642 с токсическим проявлением приема ИП и ферментопатией,взаимосвязь генотипа rs2575735 - с клиническими проявлениями симптомовинтоксикации со стороны ЦНС при применении эфавиренза (EFV).8.ВпервыевРоссииразработанивнедренметоддвухэтапнойпсихоэмоциональной подготовки пациентов к началу приема длительной,сложной многокомпонентной АРВТ и динамического мониторинга с цельюформирования и сохранения приверженности лечению.Теоретическая и практическая значимость исследованияНа основе определения вариантов клинического течения ВИЧ-инфекциипредложены подходы к оптимизации сроков начала АРВТ.Анализполученныхрезультатовпараметров и генетических аллелейисследованиябиохимическихпозволил разработать индивидуальныйподход к выбору схемы АРВТ первой линии.6Разработан, апробирован и внедрен в клиническую практику методконсультирования на основе двухэтапной психоэмоциональной подготовкипациентов к началу длительного (пожизненного) приема АРВТ, что позволилосущественно повысить (с 67% до 91%) приверженность больных лечению.Разработка подходов к прогнозированию скорости прогрессированияВИЧ-инфекции и сроков начала этиотропной терапии имеет одновременнобольшое теоретическое и практическое значение.Принципиально новое направление – прогнозирование ответа на АРВТ наосновании анализа генома человека - находится лишь в начале становления, ирезультаты, полученные в данной работе, подтверждают возможность инеобходимость его практической реализации.Данные исследования, будучи расширены, продолжены и апробированына большом объеме материала, получат практический выход в видегенетическихтестов,которые будутрекомендованыпациентам передпринятием решения о выборе схемы лечения.Основные положения, выносимые на защиту:1.
На основании анамнестических данных, с учетом клинических особенностейтечения болезни, показателей вирусной нагрузки в начале болезни, количестваCD4+-лимфоцитов в динамике наблюдения были определены следующиеклинические группы ВИЧ-инфицированных пациентов:пациенты, не имеющие длительное время (более чем 15 лет)клинико-лабораторныхинфекции-вариантпризнаковпрогрессированиядлительногоВИЧ-клинико-лабораторногонепрогрессирования ВИЧ-инфекции (для этой группы пациентовхарактерно длительное стабильное состояние);пациенты с обычным клинико-лабораторным характером теченияВИЧ-инфекции(дляэтихпациентовхарактернапоследовательность, стадийность и прогнозируемость клиниколабораторных проявлений болезни в течение 6-9лет);7пациентысагрессивнымвариантомклинико-лабораторноготечения ВИЧ-инфекции (для этих пациентов характерна ярковыраженная клиническая картина и сравнительно высокие уровниРНК ВИЧ в период острой стадии, быстрое развитие клиническихпроявлений вторичных заболеваний, минуя промежуточные стадииболезни).2.
Показатели вирусной нагрузки на момент первичного осмотра соответствуютразделению пациентов на клинические группы и имеют самостоятельноепатогенетическое и прогностическое значение. Исходные показатели уровняРНК ВИЧ у пациентов первой группы не превышали 1,0х103 копий РНК/мл, вовторой группе пациентов они находились в интервале от 1,0х104 до 1,0х105копий РНК/мл, в третьей группе вирусная нагрузка, как правило, значительнопревосходила концентрацию 1,0х105 копий РНК/мл и, у отдельных пациентов,достигала 1,0х107.3. Установлено, что показатели ВН, количества CD4+лимфоцитов и ИРИ наострой стадии ВИЧ-инфекции позволяют прогнозировать сроки началаэтиотропной терапии (АРВТ).4. Индивидуальный мониторинг показателей биохимического анализа кровибольных с ВИЧ-инфекцией, принимающих разные схемы АРВТ, уже с первыхнедель лечения позволяет выявлять и минимизировать развитие нежелательныхявлений, обусловленных терапией.5.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
