Диссертация (1139494), страница 14
Текст из файла (страница 14)
Их яркими представителями является большая группа ферментовцитохромов P450 (cytochrome P450, CYP450). Большинство представителейсемейства CYP450 вовлечено в метаболизм и биоактивацию лекарственныхпрепаратов, участвуя в 75% общего числа различных метаболических реакций,при этом, как правило, чем сильнее экспрессия данных ферментов, тем нижеконцентрация лекарственных препаратов в клетке, и наоборот.Применительно к АРВТ объектом влияния представителей данной группыявляется содержание препаратов АРВТ в клетках, продуцирующих ВИЧ. Упациентов, имеющих низкую экспрессию или недостаток части метаболическихферментов, наблюдается высокая плазматическая концентрация лекарственныхпрепаратов, которая, в свою очередь, может вызвать токсичность.
Напротив, при75слишком высокой активности ферментов группыCYP450 концентрациялекарственных препаратов не достигает уровня эффективности, достаточного дляингибирования вируса.Так, установлено, что фермент CYP2D6 метаболизирует большую частьантиретровирусных препаратов. Аллельные варианты CYP2D6*9, CYP2D6*10 иCYP2D6*17 ассоциированы с ингибированием фермента CYP2D6, в то время какприсутствиеаллеляCYP2D6*2Аллельные варианты ферментовусиливаетCYP2C9 иферментативнуюактивность.CYP2C19 также связывают синактивацией данных ферментов или снижением их аффинности к субстрату.Многие исследователи уделяют внимание поиску одиночных нуклеотидныхполиморфизмов (SNP) у ферментов семейства CYP450, которые оказываютвлияние на эффективность АРВТ путем изменения экспрессии и активностиферментов данного семейства.
Так, например, уже установлено, что гаплотипCYP2B6*6 связан с низкой экспрессией CYP2B6 белка, которая приводит кувеличению концентрации эфавиренза в цитоплазме клетки [140, 141, 142, 143,144].Важным фактором успешности применения АРВТ является преодолениетакназываемоймножественнойлекарственнойустойчивостиорганизма,представляющей собой защитный механизм, снижающий внутриклеточнуюконцентрацию потенциально токсичных агентов широкого спектра химическихвеществ (ксенобиотиков), включая лекарственные препараты.Одним из представителей внутриклеточных факторов, реализующихданный механизм, является транспортный белок множественной лекарственнойустойчивости (MDR) P-гликопротеин (Р-glycoprotein, P-gp).
P-gp принадлежит кбольшому семейству ABC-транспортных белков, в составе которого именуетсяABCB1. Кодируется P-gp у человека геном MDR1, который отличается заметнымполиморфизмом.Так, например, полиморфизм C3435T (замена цитозина на тимин) в 26-омэкзоне гена MDR1, по результатам некоторых работ, ассоциирован сфармакокинетикой ингибитора протеазы (ИП) ВИЧ-1 нелфинавира.
При наличии76замены С на Т происходит увеличение экспрессии белка, что выражаетсяснижением концентрации препарата в плазме клеток. Во многих работахотмечают, что данный вид полиморфизма имеет нестойкое сцепленноеравновесие с двумя другими SNP белка P-gp - G2677T и C1236T [140, 141, 142,145, 144].ТакжекакиP-gp, другие транспортные белки множественнойлекарственной устойчивости, в частности MRP, могут определять низкуютерапевтическуюконцентрациюлекарственныхпрепаратов.Например,упациентов, получающих АРВТ и имеющих низкую экспрессию MRP1,обнаружили более высокую внутриклеточную концентрациюритонавира исаквинавира, чем у пациентов с высокой экспрессией MRP1.Такимобразом,генетическаявариабельностьифункциональностьполиморфизмов у ABC- и MRP-белков, а также метаболизирующих ферментов, всовокупности отражаясь на вариативности лекарственного ответа, оказываетсильное влияние на эффект применения антиретровирусных препаратов.1.17.
Наиболее часто встречаемые причины и виды осложнений АРВТБольшинство ВИЧ-инфицированных пациентов нормально переносятпринимаемую схему АРВТ даже в течение длительного времени. Тем не менее,следует проводить динамический мониторинг развития и своевременноговыявления побочных действий терапии, особенно после первичного назначения изамены схемы лечения. Известно, что развитие НЯ различных групп ПВПразличаются не только по времени их проявления, но и по степени выраженности.По данным зарубежных и отечественных специалистов, около 25% ВИЧинфицированных пациентов,получающих АРВТ в течение первого года,прекращают лечение по причине побочных действий препаратов [13].Стандартныйалгоритммониторингапобочныхэффектоввключаетфизический осмотр и измерение веса, оценку наличия аллергических реакций,набор биохимических тестов для оценки функции печени и почек, электролитов,клинический анализ крови и анализ мочи в случае назначения TDF.77Среди основных побочных эффектов при длительном применении АРВТследует особо отметить липодистрофию и митохондриальную токсичность НИОТЛиподистрофиейназываютметаболическоерасстройство,клиническипроявляющееся генерализованной потерей подкожной жировой клетчатки.Частота этого осложнения составляет от 30 до 50%.
В основе его патофизиологиилежит расстройство метаболизма липидов, которое коренным образом связано собменом углеводов.Феномен липодистрофии наблюдается главным образом при применениипрепаратов класса ИП, однако исключить его развитие у пациентов, получающихНИОТ, нельзя по причине тесной связи с феноменом митохондриальнойтоксичности, характерным для ингибиторов обратной транскриптазы этого класса[99, 100].Механизм этого последнего феномена объясняют тем, что НИОТ обладаютспособностью ингибировать процесс синтеза митохондриальной ДНК и темсамым снижать количество и функцию митохондрий – основных участниковобмена углеводов в клетке.
Разделить между собой эти комплексныеметаболические нарушения бывает очень трудно, тем более при совместномприеме этих препаратов [101].К числу проявлений этих осложнений, помимо внешних признаков,относятся инсулинорезистентность, диабет 2 типа, гипертриглицеридемия,повышение уровня холестерина, повышение уровня жирных кислот и протеиноввысокой плотности.Специфическими проявлениями митохондриальной токсичности могутбыть стеатоз, заметная гиперлактемия и полинейропатия [97].
Наиболее опаснымосложнением из этой группы следует считать лактацидоз, при которомнакопление молочной кислоты может привести к нарушению функционированиямногих органов и даже смерти. Метаболический компонент этого нарушенияможно купировать только отменой вызвавших его препаратов, и в первую очередьаналогов тимидина (AZT, d4T).Единой классификации осложнений АРВТ (нежелательных явлений, НЯ) не78существует по причине многообразия и значительного перекрывания побочныхэффектов препаратов разных классов. Например, как уже упоминалось,нарушения липидного обмена вызывают препараты разных классов - ИП и НИОТ.В то же время препараты одного и того же класса – ННИОТ – могут вызыватьразные НЯ: EFV вызывает расстройства ЦНС более чем в 40-60% случаев, а NVPдействует, прежде всего, на печень и свертывающую систему крови.Некоторые отечественные специалисты [146] предлагают классифицироватьосложнения,вызываемыеприемом АРВТ,почастотевстречаемостииклинической значимости.
Другая «возможная» классификация разделяет НЯ на«внешние», сопровождающиеся изменением внешности пациентов, которые вбольшей степени волнуют и стигматизируют пациентов, и «внутренние» НЯ,приводящие к изменениям функций внутреннихорганов и систем, которыедлительное время остаются клинически «незначимыми»Осложнения, вызывающие изменения внешности, в большей степенивлияют на психоэмоциональное состояние пациентов, особенно у молодыхженщин и МСМ, и, как следствие, могут вызвать снижение приверженности илидаже полное прекращение приема терапии.
Примерами могут служитьиктеричность склер и кожных покровов на фоне приема бустированного ATV/rили сыпь кожных покровов различного характера, и вызываемая «бычий горб»разными классами АРВ, а также липодистрофия и липоатрофия лица [147] какотражение митохондриальной токсичности в результате приема препаратовкласса НИОТ., и т.д.НЯ, приводящие к нарушениям функций внутренних органов и систем, какправило, чаще и дольше остаютсяклинически не диагностированнымииприводят к тяжелым необратимым последствиям, порой угрожающим жизнипациента. Примерами могут служить атеросклероз, связанный с применением ИП,анемия и тромбоцитопения, панкреонекроз и лактоацидоз, связанные сприменением НИОТ, токсические гепатиты и аутоимунные тромбоцитопении,связанные с применением ННИОТ (в частности, NVP).Попытка классифицировать и систематизировать НЯ в зависимости от79принимаемых схем АРВТ по клиническим проявлениям позволяет выделить:нарушения ЖКТ – наиболее частые НЯ, особенно в начале лечения,включающие дискомфорт, потерю аппетита, диарею, рвоту, боли в областиживота и повышенное газообразование.
Чаще всего связаны с применением ИП,RAL, 3ТС;осложнения со стороны печени – возникают у 10% пациентов, чаще на фонеповышенных ферментов АЛТ и АСТ перед началом лечения; чаще связаны с ИП,могут вызывать стеатоз;реакции гиперчувствительности – характерны для ННИОТ и MVC; особоследует выделить реакцию на АВС, связанную с генетикой человека (см. далее);осложнения со стороны почек: наиболее частой их причиной становитсяприменение схемы АРВТ включающие препараты TDF и/или ATV;неврологические нарушения: самые яркие проявления – периферическаяполинейропатия, вызываемая применением НИОТ (ddI, d4T или AZT), ирасстройстваЦНС(бессонница,депрессия,затуманенноесознание,суицидальные попытки), связанные с EFV и возникающие очень часто (до 40%);последнее НЯ имеет генетическую предрасположенность и ассоциирована саллельными вариантами CYP2B6 (см.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
