Диссертация (1139494), страница 15
Текст из файла (страница 15)
далее);другие НЯ включают местные реакции (например, при применении ENF),сердечнососудистые осложнения и др.Наконец, НЯ можно систематизировать по степени актуальности и частотевстречаемости следующим образом [148].1) на первом месте среди всех осложнений от применения АРВТ стоятосложнения сердечно-сосудистой системы преимущественно у мужчин среднегоистаршеговозраставследствиенарушениялипидного,углеводногоиминерального обмена на фоне применения препаратов класса ИП длительностьюболее 2,5-3 лет;2) на втором месте в этом списке следует расположить осложнения,сопряженныеснарушениямиметаболизмалипидного,углеводногоиминерального обменов внутренних органов, токсические панкреатиты и гепатиты,80вызываемые применением АРВТ класса НИОТ, а также нарушения в системегемостаза, анемии и тромбоцитопении различного характера;3) третье место занимают расстройства функций ЦНС, вызываемыепрепаратами класса ННИОТ;4) побочные действия, проявляющиеся нарушениями минерального обменаи изменения опорно-двигательного аппарата, вызываютсяпрепаратами классаНИОТ и препаратами класса ИП, занимая четвертое местосреди всехосложнений АРВТ.
Развитие нежелательных проявлений на фоне приема АРВТзависит от множества факторов и ко-факторов, однако не все они учитываютсяпри подборе схемы АРВТ. Следует помнить и учитывать такие факторы, какналичиесопутствующихзаболеваний(особенновирусныегепатитыитуберкулез), стадию заболевания при назначении терапии, пол и возраст, расоваяпринадлежность, режим дня и питания. Установлено, что риск развития побочныхдействийисиндромареконструкциииммуннойсистемывыше,когдапротиворетровирусная терапия назначается на фоне глубокого иммунодефицита[29]. По данным Н.В.Сизова более 16% пациентов имеют НЯ на этапе началопервой линии АРВТ [13]. Тем не менее, НЯ независимо от причины своегопроисхождения (генетический фактор, приверженность или же позднее началотерапии) так или иначе отрицательно влияют на качество и продолжительностьжизни инфицированных ВИЧ людей, часто становятся причиной прекращенияприема терапии и как следствие увеличение расходов.1.18. Реакция гиперчувствительностиОдним из тяжелых осложнений, с которым приходится сталкиватьсяпациентам и врачам при применении антиретровирусных препаратов, являетсяреакция гиперчувствительности (РГЧ), которая при определенных условияхможет привести к смерти пациента.
В терапевтической практике описано, покрайней мере, два вида РГЧ - к препаратам абакавиру из группы нуклеозидныхингибиторов обратной транскриптазы (ОТ) (НИОТ) и невирапину из группы81ненуклеозидных ингибиторов ОТ (ННИОТ).В работах многих исследователей было показано, что РГЧ к этимпрепаратам имеет связь с особенностями генома хозяина. Примером можетслужить провоспалительный цитокин - фактор некроза опухоли (TNF-α),оказывающий влияние на липидный метаболизм, коагуляцию, устойчивость кинсулину,функционированиеэндотелияиактивирующийядерныйтранскрипционный фактор NF-kB.
Оказалось, что полиморфизм 308А в гене TNFα ассоциирован с гиперчувствительностью к абакавиру у представителейнегроидной расы [149].Многие исследователи находят связь РГЧ с человеческими лейкоцитарнымиантигенами (HLA), которые кодируются группой генов человеческого комплексагистосовместимости (MHC) и выполняют функцию распознавания чужеродныхлибо собственных антигенов, играющую важную роль в активации иммунногоответа.НаличиеаллеляHLA-B*5701тесноассоциированосреакциейгиперчувствительности к абакавиру и его производным среди лиц европеоиднойрасы; его встречаемость в европейской популяции в среднем составляет 3-8%[144]. Этот пример активно обсуждался в литературе и до сих пор являетсянаиболее удачным, то есть имеющим максимальную прогностическую ценность,в отношении осложнений лечения ВИЧ-инфекции.Еще одним примером влияния на эффективность АРВТ может служитьаллельныйвариантHLA-DRB1*0101,который,возможно,являетсяиммуногенетическим маркером гиперчувствительности к невирапину, дающейосложнения в виде невирапин-связанных гепатитов и сыпи у представителейбелой расы.
Кроме аллеляHLA-DRB1*0101, с гиперчувствительностью кневирапину связывают еще несколько аллелей, таких как HLA-Cw*8, HLA-B*14,HLA-Cw*4, HLA-B*3505 [150, 151, 152].Как видно из приведенных данных, реакция гиперчувствительности имеетболее сильную связь с особенностями генома хозяина, чем это представлялосьранее. Таким образом, знание о данной особенности связи РГЧ с генными82факторами человека дает возможность на практике снизить число случаев РГЧ,возникающих у ВИЧ-инфицированных индивидуумов, находящихся на АРВТ.Липодистрофия представляет собой одно из наиболее распространённых итяжелых осложнений, возникающих у ВИЧ-инфицированных пациентов приприменении антиретровирусных препаратов, включая ингибиторы протеазы, ихарактеризуется в первую очередь потерей подкожной жировой клетчатки вобласти лица, рук и ног.
У некоторых ВИЧ-инфицированных лиц липодистрофияможет протекать с сопутствующим отложением лишнего жира в области шеи иверхней части спины, что приводит к образованию двойного подбородка и горбуна спине («горб буйвола»).Липодистрофия развивается примерно у 40% пациентов в течение годапосле начала лечения, если в схемы антиретровирусного лечения включеныингибиторы протеазы. Таким образом, приобретенная липодистрофия у ВИЧинфицированных лиц, получающих АРВТ, является широко распространеннымосложнением.Большинство ВИЧ-инфицированных индивидуумов с липодистрофиеймогут считаться относительно здоровыми, однако нередко она сопровождаетсярезистентностью к инсулину, гипертриглицеридемией и снижением уровняконцентрациилипопротеиновЛиподистрофия часто вызываетвысокойплотностивплазмекрови.психологический дискомфорт у молодыхженщин и пациентов с гомосексуальными предпочтениями из-за внешнихпроявлений и снижением физической привлекательности.Как и описанные до этого ранее осложнения, липодистрофия, как оказалось,тоже имеет связь с геномом человека.
Установлено, что полиморфизм С3954Tгена IL-1β, кодирующего провоспалительный цитокин - член семействаинтерлейкина 1, снижает риск развития липодистрофии у ВИЧ-инфицированныхпациентов, находящихся на АРВТ и принимающих, в частности, ставудин изгруппы НИОТ [153].Полиморфизм 238А гена TNF-α связывают с липодистрофией, нередконаблюдаемой у пациентов европеоидной расы, получающих в качестве лечения83препараты группы НИОТ.
Ещё один ген IL-18, ассоциированный, по мнениюнекоторых авторов, с липодистрофией,содержит несколько полиморфизмов,которые в комбинации 137G+607C ассоциируются с защитным эффектом противлиподистрофии [154, 155].ПолиморфизмыT455C, C482T и C3238G гена APOC3, кодирующегоаполипопротеин плазмы крови из группы липопротеинов низкой и высокойплотности, по результатам некоторых исследований, приводят к увеличениюсодержания триглицеридов в крови при применении антиретровирусныхпрепаратов из группы ингибиторов протеазы (ИП), в частности, ритонавира; это,в свою очередь, увеличивает риск липодистрофии и сердечно-сосудистыхзаболеваний [156].Наличие липодистрофии у ВИЧ-индивидуумов, находящихся на АРВТ,связывают также с полиморфизмами и других генов, какFas, APOC3, ARb2ARb3, HFE, LPIN1 или POLG [157, 158, 159, 160].Нередко у ВИЧ-инфицированных лиц, находящихся на АРВТ, наблюдаютсяразличные осложнения, как со стороны центральной нервной системы, так и состороны периферической; примером может служить периферическая нейропатия.Периферическая нейропатия – это состояние, вызванное повреждением одногоили нескольких периферических нервов, приводящее к нарушению обменасигналами между центральной и периферической нервными системами.Этот вид осложнений чаще всего специалисты связывают с побочнымэффектом приема препаратов группы НИОТ, при этом многие исследованияобнаруживают связь между периферийной нейропатией и геномом человека.Так, при применении ставудина и его производных у ВИЧ-инфицированныхпациентов, в геноме которых имеются полиморфизмы C2890T и A3428G генаPOLG митохондриальной ДНК, кодирующего митохондриальную γ-ДНКполимеразу, наблюдается риск развития периферической нейропатии [161].Полиморфизмы G516T и C983T в гене, кодирующем метаболическийфермент CYP2B6, ассоциированы с сильным повышением риска появленияпериферической нейропатии у пациентов, получающих эфавиренз.
Аналогичные84осложнения лечения эфавирензем связывают с наличием полиморфизма C3435Tгена MDR1 [162].1.19. Другие осложнения применения АРВТВ сфере интересов исследователей среди осложнений, встречающихся уВИЧ-инфицированныхнаходитсятакжепациентов,получающихгипербилирубинемия-специфическоесостояние,лечение,характеризующеесянарушением конъюгации билирубина и увеличением в сыворотке крови желчногопигмента билирубина.Фермент UGT1A1такиекакбилирубин,трансформирует небольшие липофильные молекулы,стероиды,гормоны,лекарственныевеществавводорастворимую форму, пригодную для дальнейшей экскреции. Он оказываетвлияние и на токсичность антиретровирусных препаратов - атазанавира,индинавира из группы ИП, и на уровень билирубина в крови у ВИЧинфицированных пациентов.
Как было обнаружено, наличие аллеля UGT1A1*28повышает рискразвития гипербилирубинемии, связанного со снижениемтранскрипции данного фермента [143, 148].У индивидуумов, получающих АРВТ, при наличии аллеля HLA-A*68наблюдается высокий риск астматических осложнений, в то время как у лиц,имеющих аллель HLA-Cw*6, шанс получить астму намного ниже [163].Другое осложнение - нейтропения характеризуется угрожающим жизнисостоянием в виде быстрого снижения числа циркулирующих в кровинейтрофилов;порезультатамнекоторыхпроведенныхисследованийнейтропения ассоциируется с полиморфизмом A1203A (rs11568695) генаMRP4 [164].Осложнения, сопровождающиеся нарушением метаболизма липидов иповышениемихвкровипациентов,принимающихритонавир,многиеисследователи связывают с группой генов человека, включающей ABCA1,APOA5, APOC3, APOE и CETP [165].85В данной работе были исследованы ассоциации генетических маркеров срискомразвитияпериферическойнейропатии,дислипидемиии/илилиподистрофии.Изменение профиля липидов крови при использовании ингибиторовпротеаз.Исследования больных с ВИЧ-инфекцией до начала терапии показалиизменения параметров липидного метаболизма: снижение уровня холестерина,связанного с липопротеинами высокой плотности, с липопротеинами низкойплотности и общего холестерина крови.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
