Диссертация (1139494), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Вскоре после внедрения вируса,клетки переходят в латентное состояние с низким уровнем процессов биосинтеза.СвоюспособностькпродукцииВИЧонисохраняютимогутбытьреактивированы в результате встречи с антигеном или действия цитокинов [37,38, 39, 40].По мере образования и репликации новых вариантов вируса, включаялекарственно-устойчивые, они также сохраняются в резервуарах. Времяполужизни CD4+ T-клеток памяти составляетв среднем 44 месяца, что всочетании со способностью к делению делает их практически пожизненнымиисточниками вируса, принципиально затрудняет лечение и пока делаетневозможным полное избавление организма от инфекции.
Это обстоятельствоявляется одной из главных причин того, что терапия ВИЧ-инфекции в том виде, вкотором она существует на данный момент времени, должна быть пожизненной.Тем не менее, значительное число современных исследований посвященовопросам «излечения» (cure) от ВИЧ-инфекции, при этом разрабатываемыестратегии включают широкий спектр подходов от пересадки стволовых клеток догенной терапии.
[41, 42].1.3.Причины и механизмы развития иммунодефицита при ВИЧ-инфекцииИммунопатогенез многих вирусных инфекций, включая ВИЧ и гепатит С,зависит от показателя вирусной нагрузки, отражающего динамику течениязаболевания, а также эффективность выбранного метода терапии.Как уже упоминалось, основной причиной иммунных нарушений при ВИЧинфекции является дефицит CD4+ лимфоцитов. В момент заражения ВИЧпроникает в макрофаги, CD4+-лимфоциты и лимфоидные клетки Лангерганса,27которые локализуются в слизистых оболочках и в коже, и далее вирусраспространяется по всему организму.
Образовавшиеся вирусные частицыатакуют новые клетки, вызывая их гибель и нарушая их взаимодействие сдругими клетками, что ведет к прогрессирующим нарушениям иммунитета.ВИЧ циркулирует во внутренних жидкостях организма инфицированногочеловека в виде вирусных частиц – вирионов, содержащих РНК вируса, иобладает особым сродством к клеткам, имеющим на своей поверхности рецепторCD4. В первую очередь CD4 рецепторы сконцентрированы на мембране Тлимфоцитов (хелперов), в меньшей степени они содержатся на мембранахмакрофагов, еще меньше их на мембранах В-лимфоцитов.
Вместе с тем следуетзаметить, что существует ряд клеток, которые, не имея рецептора СD4,селективно сорбируют, транспортируют на мембране или проводят через себяВИЧ. К такому типу клеток относятся М-клетки слизистой прямой кишки,граничащие с лимфоидной тканью стенки кишки, и сперматозоиды.Итак, из перечисленных клеток-мишеней, несущих на мембране CD4,важнейшими в патогенетическом плане ВИЧ-инфекции являются Т-лимфоциты,выполняющие функцию хелперов/индукторов и эффекторов; их доля являетсянаибольшей среди клеток, несущих рецептор CD4 в системе крови человека. Входе патогенеза снижается как количество, так и функциональные свойства этогопула клеток.
События, происходящие между вирусом и иммунной системойхозяина, приводят к истощению Т-хелперов и, как следствие, последние уже немогутполноценнообеспечиватьфункциюивзаимодействиедругихиммунокомпетентных клеток. Кроме того, происходит существенная элиминациямолекул CD4+ с поверхности клетки, вследствие чего лимфоциты уже не могутнормально взаимодействовать с белками главного комплекса гистосовместимостиII класса (ГКГС II) для формирования нормального иммунного ответа противВИЧ В моноцитах/макрофагах, в отличие от Т-лимфоцитов, ВИЧ реплицируется сумеренной интенсивностью, при этом вирионы, выходя из клетки, не оказываютцитонекротическогодействия.Инфицированныемакрофаги,хотяинеподвергаются быстрому цитолизу, но при массовом высвобождении вирионов,28так же как и Т-лимфоциты, претерпевают значительные преобразования. Этиизменения могут стать причиной последующего снижения бактерициднойактивности макрофагов/моноцитов.Важной особенностью ВИЧ является индукция апоптоза в мононуклеарныхклетках, в результате чего происходит избирательное и прогрессирующиеуменьшение CD4+Т лимфоцитов, а также изменение функции макрофагов.Избирательное цитопатическое действие вируса на Т-лимфоциты-хелперы,являетсяпатогномоничнымвыраженнойсиндромомиммуносупрессиидлястановятсяВИЧ-инфекции.оппортунистическиеСледствиеминфекции,злокачественные новообразования или другие осложнения, угрожающие жизничеловека [43, c.
50-51]. СПИД является последней стадией этого процесса, и безсвоевременного применения АРВТ терапии может закончиться летальнымисходом в среднем через 1,5-3 года с момента постановки стадии СПИД. Прогнозв стадии СПИД - неблагоприятный. Продолжительность жизни больных в этойстадии составляет от нескольких месяцев до нескольких лет.
Считается, что через1 год погибает 50 % больных, через 3 года - 75 % больных [32].Причины массивной гибели CD4+ Т-лимфоцитов, по всей видимости,многочисленные. Так, установлено, что апоптоз клеток способны вызывать нетолько полноценные вирусы, прямо инфицирующие Т-лимфоциты-хелперы, но исвободный вирусный белок gp120 путем связывания молекул CD4. Другойвозможной причиной считают цитотоксический эффект, который вызванреакцией CD8+ клеток на антигены ВИЧ, формирующиеся в CD4+ Т-лимфоцитахи экспонированные на их поверхности. Наиболее широко обсуждается в мировойлитературе теория хронической гиперактивации иммунной системы при ВИЧинфекции.Как известно, ВИЧхарактеризуется как антропозооноз [44], однако, вотличие от человека, обезьяны являются только носителями вируса.
Всемногочисленные попытки вызвать у обезьян патогенетические проявления ВИЧинфекции не увенчались успехом из-за того, что у обезьян, в отличие от человека,29не происходит активации иммунной системы, что является ключевой в патогенезезаболевания и необходимой для развития иммунодефицита.Более 80% объектов иммунной системы человека находится в кишечнике, ивирус иммунодефицита человека в основном размножается в лимфоидной тканижелудочно-кишечного тракта (ЖКТ)[27, c. 17-25]. Вероятно, этим можнообъяснить корреляцию клинических проявлений с выраженностью клиническихпроявлений со стороны ЖКТ и уровнем РНК ВИЧ как на стадии ранней ВИЧинфекции, так и на стадии СПИД, т.е.
чем выше концентрация РНК ВИЧ, темяярче выраженность дисфункций со стороны ЖКТ.Согласно популярной теории микробной транслокации[45, 46, 47, 48]дисфункция иммунной системы является результатом нарушения целостностислизистого барьера кишечного тракта. Это нарушение происходит в периодострой ВИЧ-инфекции, сопровождаемой массивной гибелью CD4 Т-клеток вподслизистой. Следствием этой дисфункции является транслокация микробныхпродуктов (например, липоподисахаридов) через стенку кишечника в системнуюциркуляцию. В свою очередь, микробные продукты обладают способностьюстимулировать широкий спектр иммунных клеток, включая неинфицированныеВИЧ лимфоциты, В-клетки и макрофаги.
Активация этих клеток, начавшись с ихпролиферации, завершается их апоптозом.У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, степень активациииммунной системы значительно снижается, однако никогда не возвращается кнормальному уровню даже при условии стабильно недетектируемой вируснойнагрузки. Причиной этого считают остаточный уровень репликации ВИЧ вклетках-резервуарах.1.4.Показатели иммунопатогенеза (CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов) на разныхстадиях ВИЧ-инфекции и их значениеОсновная роль CD4-лимфоцитов в противовирусном иммунном ответесостоит в выполнении функции хелперов, то есть клеток, вырабатывающихэффекторные молекулы (цитокины), организующие и направляющие другие30звенья иммунитета. Как уже говорилось выше, в острой фазе ВИЧ-инфекцииуменшается число лимфоцитов CD4,иногда до уровня,достаточного дляразвития оппортунистических инфекций [49].
Хотя и по завершении острой фазыВИЧ-инфекции происходит увеличение числа CD4-лимфоцитов, в отсутствиеантиретровирусной терапии, все же редко достигают значений, которые были дозаражения ВИЧ. Функция специфических к ВИЧ лимфоцитов CD4 нарушаетсяуже в начале острой фазы инфекции [50], вероятно, потому,что вируспреимущественно поражает именно эти клетки.Нарушение функции лимфоцитов CD4 приводит к нарушению ответана другие уже встречавшиеся антигены, а также на новые антигены.CD8-лимфоциты, или цитотоксические лимфоциты (CTL), свое названиеполучили из-за их цитотоксического действия на инфицированные вирусамиклетки.ОсновнойинфицированныхфункциейCD4+CD8лимфоцитов.лимфоцитовПринципявляетсяуничтожениефункционированияCTLзаключается в том, что они распознают «свой» антиген (пептидный фрагмент) вкомплексе с HLAкласса Iантигенпрезентирующей клетки (например,инфицированного макрофага или CD4-клетки) и лизируют эту клетку вместе свирусом.
Таким образом, специфический иммунный ответ на ВИЧ зависит отиндивидуального набора антигенов HLA.Цитотоксические T-лимфоциты играют ключевую роль в сдерживаниирепликации ВИЧ на ранних этапах; считается, что именно их функция позволяетдостаточно быстро снизить вирусную нагрузку и вернуть уровень CD4-клетокпочти к нормальному уровню. В ходе острой фазы ВИЧ-инфекции обнаруженомассивное образование олигоклональных лимфоцитов CD8, появление которыхсовпадало по времени с первичным снижением виремии.Появлениецитотоксических T- лимфоцитов совпадает не только со спадом виремии вначальной стадии ВИЧ-инфекции, но и с перерывами в антиретровируснойтерапии (особенно если она была начата на ранней стадии инфекции).Со временем CTL-ответ ослабевает в функциональном отношении;считается, чтоэто происходит из-за появления «ускользающих» мутантов,31которые перестают быть иммунодоминантными.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
