Диссертация (1139494), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Красноярск, 2009 г.,-областной научно-практической конференции по клинико-лабораторномумониторингу ВИЧ-инфекции, г. Саратов, февраль.2008 г.,19-научно-практическойконференциивобластномцентреСПИД,г.Ярославль, 21.мая 2008г.,-Международном конгрессе «Человек и Лекарство», г. Москва, апрель 2007г., Европейском фармацевтическом комитете, Лондон, апрель 2006 г.,-Материалы международного конгресса по терапии ВИЧ-инфекции, 17-21ноября, Глазго, С.62.Р.151., Великобритания, 2002 г.,-1-й научно-практической конференции по ВИЧ/СПИД и парентеральнымгепатитам, Суздаль, 2001 г.Полученные результаты диссертации внедрены в научно-практическуюработуМедицинскогоинформационно-аналитическогоцентраРоссийскойАкадемии медицинских наук, Балтийского медицинского образовательногоцентра, Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе соСПИДом,КалужскойГосударственногообластиавтономного"Калужскийучрежденияобластнойздравоохраненияспециализированныйцентринфекционных заболеваний и СПИД» а также включены в учебный курс врачейпо циклу усовершенствования инфекционистов в Республике Северная Осетия Алания.Личный вклад автора в проведение исследованияАвтором самостоятельно определены цель и задачи исследования,проведены сбор и анализ клинического материала, собраны образцы крови дляисследования.Участвовалвразработкеиподдержаниибазыданных,самостоятельно проводил анализ архивной и клинической документации,статистическую обработку и интерпретацию полученных результатов, подготовкуи публикацию материалов.Объем и структура диссертацииДиссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалови методов исследования, трех глав собственных исследований, обсуждения20полученныхрезультатов,выводов,примечаний(клиническиепримеры)практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки исследуемойтемы диссертации, списка сокращений и списка использованной литературы.Диссертация изложена на231 страницах машинописноготекста, текстиллюстрирован 14 таблицами, 19 рисунками и 4 клиническими примерами.
Всписке литературы приведены 188 источника, из них 59 отечественных, 129зарубежных.ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1.Современные представления о патогенезе ВИЧ инфекцииПатогенез ВИЧ-инфекции, как и при многих других инфекционныхзаболеваниях, основан на противодействии двух элементов - активногоповреждающего действия ВИЧ и ответных защитных реакций иммунной системыинфицированного ВИЧ человека [32].Размножение ВИЧ, как и других вирусов, происходит внутри чувствительныхклеток. Именно уровень этой репликации определяет масштабы и скоростьразвития болезни, поэтому вирусная нагрузка является важнейшим показателемопределяющиминтенсивностьинфекционногопроцесса.Основнымпатогенетическим эффектом ВИЧ-инфекции и ведущим звеном патогенезаявляется глубокое нарушение функции иммунной системы, связанное с массовойдеструкциейCD4+Т-клеток[32]обусловленнойглавнымобразомпреждевременным старением и апоптозом, а также гибелью инфицированныхклеток под действием лимфоцитов-эффекторов [12].Как известно именно степень и глубина поражения вирусом популяции Тлимфоцитов определяют клинико-лабораторные особенности патогенеза иклиническую стадию ВИЧ-инфекции [33].211.2.Репликация ВИЧВирус иммунодефицита человека относится к семейству ретровирусов,подсемейству лентивирусов и, как все вирусы, является облигатным паразитом,способным к размножению только в чувствительных к нему клетках, при этомглавными мишенями ВИЧ являются CD4-лифоциты и клетки макрофагальногоряда [34, c.
48-53]. Характерными особенностями ретровирусов являютсяуникальное строение их генома и наличие у них фермента обратнойтранскриптазы, обеспечивающего считывание генетической информации в«обратном направлении», то есть не как в случае «прямой транскрипции» - с ДНКна РНК, а, наоборот, с РНК на ДНК. Наличие этого фермента дало названиеретровирусам и является ключевым не только в патогенезе, но и в терапии ВИЧинфекции. Способность к обратной транскрипции и высокая частота спонтанныхмутаций также обеспечивают чрезвычайно высокую изменчивость ВИЧ. Вклинической практике это свойство способно привести к резистентности, то естьк неуспеху применяемой противовирусной терапии [12, c.
29-40].Еще одной особенностью ретровирусов, в отличие от других РНК-содержащихвирусов, является то, что геном вирусных частиц после проникновения в клеткуне принимает участия в трансляции и в транскрипции, а в результате рядасобытий становится основой для формирования провируса, встроенного вхромосому [12, c. 18-23].Важнейшей особенностью ВИЧ, отличающей его от других ретровирусов,является способность заражать неделящиеся клетки, включая макрофаги и клеткимикроглии [12, c. 29-35].Первичный контакт вируса с клеткой-мишенью, полагающий начало жизненномуциклу размножения ВИЧ,происходит на клеточной мембране.
Рисунок 1наглядно демонстрирует жизненный цикл вируса ВИЧ, который состоит изнескольких хорошо слаженных и последовательных стадий: после адсорбциивируса на мембране и его проникновение в клетку затем «раздевание»(депротеинизация) вируса, характеризуется утратой оболочечных белков. Вслед22за стадией «раздевания» наступает собственно этап репликации РНК ВИЧ,включающий стадии обратной транскрипции с формированием комплементарнойДНК (кДНК) и интеграции ее в хромосому с образованием провирусной ДНК,затем последовательно происходят «прямая» транскрипция на матрице провируса,трансляция и сборка вирионов, то есть формирование вирусных частиц. Циклзавершается выходом вирионов из клетки и окончательным созреванием ихбелков, в результате чего вирусные частицы приобретают инфекционныесвойства.23Рис. 1. Жизненный цикл ВИЧ-1 [12, c.
16-18].24Механизм проникновения ВИЧ в клетку – один из наиболее хорошоизученных процессов, имеющий важное значение, как для патогенеза, так и длятерапии. Основным и обязательным условием проникновения вируса в лимфоцитявляется наличие на поверхности мембраны клетки рецептора CD4. Однако этогонедостаточно, поскольку для развития «полноценного» патологического процессатакже необходимо наличие одного из двух так называемых корецепторов корецептора CCR5, либо его аналога CXCR4 (их называют хемокиновымирецепторами,ихосновнаяфункциявиммунномответесостоитвовзаимодействии с хемокинами, например, MIP-1α, MIP-1β, RANTES, SDF-1) [35].Известно, что в зависимости от того, какой из двух важнейшихкорецепторов вирус преимущественно использует в начале ВИЧ-инфекции,может меняться скорость размножения вируса, динамика снижения CD4+лимфоцитов и выраженность клинической картины, патогенез и прогноззаболевания.
От корецептора также зависит ответ на АРВТ [34]. Тем не менее,некоторыевариантывирусаспособныиспользоватьодновременнообакорецептора - CCR5 и CXCR4. Свойство ВИЧ использовать один из двухкорецепторов, то есть способность вируса инфицировать определенный типклеток, называют тропизмом, различая CCR5 (R5)-тропные и CXCR4 (X4)тропные вирусы.На ранних стадиях ВИЧ-инфекции в большинстве случаев используетсяCCR5-корецептор, при этом вирус попадает в макрофаги путем одновременногоприсоединения своего гликопротеина gр120 к рецептору CD4 и к хемокиновомурецептору CCR5. На более поздних этапах патогенеза ВИЧ преимущественноинфицирует Т-хелперы, используя CD4-рецептор вместе с CХCR4-корецепторомДостоверноизвестно,чтопри"переключении"кCXCR4-корецепторампроисходит активация репликации РНК ВИЧ и, как следствие, быстрое снижениепоказателей субпопуляции CD4+лимфоцитов и прогрессирование ВИЧ-инфекции.Тем не менее, механизмы, условия и факторы, способствующие появлениювариантов ВИЧ, использующих CXCR4 вместо CCR5, в настоящее времянедостаточно изучены.25После проникновения ВИЧ в СD4-Т-лимфоцит при участии вирусногофермента обратной транскриптазы происходит образование ДНК ВИЧ вцитоплазме клетки (обратная транскрипция).
Затем под действием вирусногофермента интегразы происходит внедрение генетического материала вируса вгеном лимфоцита (интеграция), в результате чего клетка начинает продуцироватьновые вирусные частицы, содержащие РНК ВИЧ и незрелые вирусные белки. Ихсозревание происходит при содействии вирусного фермента протеазы. Всевирусные ферменты являются мишенями для лекарственных препаратов.Важную роль в репликации и патогенезе ВИЧ-инфекции наряду срецепторами и корецепторами также играют вспомогательные белки, в частности,большое внимание ученых привлекают белкиNef (negative factor), Vif (virusinfectivity factor), Vpr (viral protein regulatory) и Vpu (viral protein unknown).
Всеэти белки в той или иной степени действуют на репликацию ВИЧ на разныхстадиях его жизненного цикла: одни из них активируют репликацию РНК ВИЧ,другие тормозят на разных этапах деления клеток и размножения ВИЧ. В таблице2 приведен не полный список некоторых маркеров влияющих на процессырепликации вируса и как следствие на клиническое течение.Например, действия белка Nef направлены на повышение репликативныхспособностей РНК ВИЧ, кроме того, он активирует синтез IL-2 и программуантиапоптоза.
Белок Vpu способен снижать репликативные способности ВИЧ и внаибольшихколичествахвстречаетсяупациентовсдлительнонепрогрессирующим течением ВИЧ [36]. Сдерживающее действие на репликациюРНК ВИЧ оказывает также белок Vpr на стадии G2, предшествующей стадиимитоза.ДеятельностьвспомогательногобелкаVifнаправленанапротиводействие природным факторам противовирусной защиты и тем самимспособствует процессу репликации ВИЧ.Наконец, принципиально отличительной особенностью персистенции ВИЧявляетсяформированиепулаинфицированныхCD4+T-клетокпамяти,выступающих в роли основного резервуара латентной ВИЧ-инфекции (другими26резервуарами служат макрофаги, дендритные клетки, микрогиальные клеткимозга, естественные киллеры и др.).Инфицирование таких клеток, как принято считать, происходит в тотмомент, когда они переходят из состояния активации в состояние покоя; в этоткороткий период жизни Т-клеток они еще пермиссивны для заражения, но уже неспособны экспрессировать вирусный геном.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
