Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_3 (1123311), страница 98
Текст из файла (страница 98)
пертония, повышение основного обмена (равд. 11.1.2) и глюкоз- урия. Содержание в плазме норадреналина и адреналина может увеличиваться (по сравнению с нормой) более чем в 500 раз (равд. 45.1.1.1); в плазме повышается содержание неэтерифицированных жирных кислот (разд. 45.1.1.3); в моче увеличивается содержание норадреналина, адреналина и 3-метокси-4-оксиминдальной кислоты. В тех случаях, когда опухоль локализована вне надпочечников, в ее ткани на долю норадреиалнна может приходиться до 907о суммарного количества гормонов. Если же опухоль локализована в мозговом веществе надпочечников, она продуцирует увеличенные количества обоих гормонов. '45.2. Корковый слой надпочечников Интерес к эндокринной функции коркового слоя надпочечников был обусловлен драматическими последствиями нарушения этой функции, наблюдаемыми у человека при болезни Аддисона.
45.2.1. Химия кортикостероидов Из экстрактов надпочечников было выделено Около 30 стероидов, За исключением эстрона (равд. 44.3.1), содержащего 18 углеродных атомов, н холестерина, содержащего 27 углеродных атомов, эти стеронды содержат либо 19, либо 21 углеродный атом. Некоторые Сге-стероиды, обладающие андрогенной активностью, рассматривались в предыдущей главе. ! д09 46. нлдпочечники Из числа стероидов, выделенных из надпочечников, три секретируются корковым слоем в нормальных условиях; нх структуры приведены ниже.
Ангулярная метильная группа стероидов у С-13 заменена в альдостероне на альдегидную .руину. Растворы альдостерона содержат смесь альдегида и полуацеталя; равновесие сдвинуто в сторону последнего. сн,он с=о сн,он С=О он 0 о кор1еиеол (гидрокарспиеа10 корникосюпераи но сн,он ! ! — НС С=О СН ОН О С=О ельдосп1ерои !полчецеселль1 альдосгперои 45.2.2. Синтез кортикостероидов У человека корковый слой надпочечников секретирует в норме за 24 ч 10 — 30 мг кортизола, 2 — 4 мг кортикостерона и 300— 400 мкг альдостерона. Наиболее важными из андрогенных стероидов, секретируемых надпочечником человека, являются 11рокси-4-андростен-3,17-дион и 35-окси-5-андростен-17-он (см.
выше); последний секретируется в форме сульфата. Предшественником адренокортикостероидов является холестерин. Только в нервной ткани концентрация холестерина выше, чем в надпочечниках; в последних он почти полностью этерифицнрован. В этих эфирах высоко содержание полиненасыщенных длинноцепочечных жирных кислот. Надпочечникн имеют наиболее высокое среди органон человека содержание аскорбиновой кислоты— 400 †5 мг на 100 г свежей ткани.
Пути синтеза кортикостероидов приведены на рис. 45.3. Стадии между холестерином и прегненолоном обсуждались раньше 767О н Прагссгперан н 17и-апсипрагеспгерон 11 Р-опсипрсагпагирои Еезспаииаргсигоспирон сн,он ! 11-Оезапсигоргпизпп т! Есзонсипсрппосп 1Е-апсинарпгиппсщераи иорпгизак анспссперюн Рнс, 45.3. Бносннтев некоторых Сег-пдренокортнкостеровдов. но ГГИ-онснпрегпеиспи тг. БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ ацегпепг 3 Хоиесиерин но 3Р-анси-п-пригнан-тс.он 16ы 4б. НАдпочечники (равд.
41.1), как и путь синтеза Снгстероадов в надпочечниках (равд. 41.Ц. Стероидгндроксилируюшие ферменты, каждый из которых специфичен к определенному положению сгероидного ядра, являются монооксигеназами (разд. 13.6.6), использующими Ом адренодоксин н цитохром Рмз (равд. 13.6.6). Увеличение синтеза стероидов в корковом слое надпочечников под действием адренокортикотропного гормона (разд. 48.3.2.3) обусловлено (частично) активацией аденилатциклазы и последующзм образованием сАМР; последний активирует гликогенфосфорилазу. Образующийся глюкозо-6-фосфат является субстратом фосфоглюконатного пути (равд.
14.8); в результате образуется ИАОРН, необходимый для реакций гидроксилировання. Зр-Оксидегидрогеназа, требующая ХАО+, находится в микросомальной фракции препаратов разрушенных клеток надпочечников. 11р-Гидроксилнрующий ферментный комплекс находится в митохондриях. Система, гидроксилируюшая в положении 18, также является митохондриальной, а фермент, катализирующий гидроксилированне в положении 21, является микросомальным.
Среди образующих стероиды эндокринных органов надпочечники являются главным местом 11-гидроксилирования. Синтез альдостерона происходит в клубочковой зоне коркового слоя надпочечников, эта зона функционирует независимо от других зон коркового слоя. 18-Оксиальдостерон также образуется главным образом (но не исключительно) в этой зоне.
Были описаны и другие реакции гидроксилирования См-стероидов, в том числе ф-, 2а-, 25-, 65-, 7аь 11аь 15а-, 155-гидроксилирования. Было описано 65-гидроксилирование других стероидов, особенно в условиях недостатка 115-гидроксилазы. Последний фермент отсутствует (или 11-гидроксилированне заблокировано) при многих карцкномах надпочечников (разд. 45.2.7). 45.2.3. Регуляция секреции коркового слоя надпочечников Секреторная активность коркового слоя надпочечников (особенно секреция кортикостерона и кортнзола) стимулируется гипофизарным адренокортикотропным гормоном (АСТН) (гл. 48). Секреция альдостерона, однако, лишь частично зависит от действия АСТН; большое влияние на нее оказывают другие факторы. Поскольку эти факторы имеют весьма существенное значение, они будут кратко рассмотрены ниже.
Регуляция секреции корти- зола и кортикостерона, осуществляемая АСТН, находится в свою очередь под контролем гипоталамических регуляторных факторов (равд. 41.1.2). Поскольку последние синтезируются и освобождаются в гипоталамусе (разд. 41.1.2), большое число неспецифических стимулов, которые действуют на нервную систему, могут повьппать уровень кортикостероидов в крови (см.
ниже). Последние, 1612 ч. виохнмия эндокгннных желю действуя на гипоталамус, осуществляют регуляцию (по типу обратной связи) скорости своей секреции; эта скорость изменяется в обратной зависимости от уровня кортнкостероидов в крови. Регуляция секреции альдостерона не столь проста, как осуществляемая АСТН (гл. 48) регуляпня секреции кортизола н кортикостерона пучковой н сетчатой зонами коркового слоя. На секрецию альдостерона влияют различные факторы, к числу которых помимо АСТН относятся гормон роста (гл. 48), ренин-ангнотензиновая система (равд. 35А) и '1Ха+1 н 1К ] в плазме. Секреция альдостерона изменяется, по-видимому, обратно [Иа+) в сыворотке. Значение реннн-ангнотензиновой системы, которую раньше считали главным регулирующим механизмом, трудно оценить точно вследствиее влияния ее на 1К+1 в плазме.
Обычно инъекция ренина повышает секрецию альдостерона, однако аналогичное влияние оказывает н повышение '1К+1 в плазме. Венозная кровь в надаочечниках человека содержит приблизительно 240 мкг кортизола и 80 мкг кортикостерона в 100 мл. Общее содержание кортикостероидов в периферической крови находится в пределах от 5 до 40 мкг в 100 мл. Секреция этих гормонов корковым слоем надпочечников носит циркадный характер; она осуществляется, по-видимому, в виде периодических вспышек; содержание гормонов в крови оказывается более высоким в течение дневного времени.
45.2.4. Транспорт кортикостероидов На долю кортизола приходится примерно 80% общего количества 17-оксистероидов крови. Гормон связан со специфическим акглобулнном, называемым транскортином или кортикостероидсвязываюи(им глобулином, который имеет один кортизолсвязывающий участок на молекулу белка (М 52000); этот белок связывает также кортнкостерон. Альдостерон весьма слабо связывается транскортнном; он транспортируется преимущественно альбумииом; последний «непрочноэ связывает также кортнзол, однако только при таком уровне этого стероида в крови, при котором он уже насыщает связывающие участки транскортина (30 — 40 мкг кортизола в 100 мл плазмы). Транскортин образуется в печени; его концентрация в крови снижается при заболеваниях печени и при неврозах; она повышается под влиянием тнреоидных гормонов и эстрогенов (это наблюдается на поздних стадиях беременности). Действие эстрогенов опосредуется гнпофизарным тнреондным гормонам (гл.
48). 45.2.5. Метаболизм кортикостероидов Главные метаболиты кортнкостероидов образуются в результате реакций восстановления и конъюгацни. Конъюгаты представляют собой преимущественно глюкозидуроннды по С-21, однако ~Е1З 45. нхдпочечники образуется также некоторое количество сульфатных эфиров. Эти продукты метаболизма неактивны. Главные выделяемые с мочой метаболиты образуются в печени в результате реакций восстановления, приводящих к образованию тетра- л гексагидросоединений. Обратимая оксидоредукция по С-11 происходит также и в других тканях; на зто превращение сильно влияет уровень циркулирующих тиреоидных гормонов; состояние гипертиреоза благоприятствует окислению. При окислении кортизола по С-11 образуется копгязон.
Кортнзол и некоторые его тетрагидрометаболнты подвергаются С-21-окислению до соответствующих С-21-кислот, обычно называемых кортоевыми кислотами (рис. 45.4). У человека на долю этой группы соединений приходится примерно 107з экскретируемых с мочой метаболитов, образующихся после внутрнвенного введения кортизола. Кислота, образующаяся нз кортолона, называемая кортолононой, является, по-видимому, доминирующей среди этих кислотных метаболитов.
Среди экскретнруемых метаболитов был идентифицирован 17-дезоксианалог кортолоновой кислоты. Некоторые из главных продуктов метаболпзма кортикостероидов приведены на рис. 45.4. После внутривенного введения человеку Сы-меченного корти- зола 93$ гормона выводится из организма в течение 48 ч без расщепления стероидного ядра; 70~ гормона экскретируется с мочой в виде восстановленных продуктов и 207з выделяется с содержимым кишечника.
Главными метаболитами, экскретируемыми с мочой, являются производные кортизола — урокортизон, урокортизол и тетрагидроаллопрегнан (5а); на нх долю приходится почти половина общего количества экскретируемых'продуктов. Та часть метаболитов, свободных и конъюгиоованных, которая экскретируется с желчью, может реабсорбироваться нз кишечника; она попадает в систему кишечно-печеночной циркуляции. Как отмечалось выше (гл. 44), при заболеваниях печени нарушается метаболизм стероидных гормонов; это относится н к метаболнзму активных кортикостероидов; в этих условиях их уровень в крови может значительно повышаться.
Примерно 5 — 1Отз секретируемых См-кортикостероидов выделяется с мочой в виде 17-кетостерондов, а именно 11-окси-17-кетостероидов; в то же время из С;д-андрогенов образуются выделяемые с мочой 11-дезокси-17-кетостероиды, 45.2.6. Роль коркового слоя надпочечников Кортнкостероиды оказывают влияние на различные биохимические н физиологические процессы; некоторые из вызываемых ими эффектов являются, вероятно, вторичными, а другие — даже более косвенными последствиями первичного действия.
Условно У. БИОХИМИЯ ЭИДОКРИИИЫХ ЖЕЛЕЗ 16!4 н ри-вавпни рриаиарсспа. ран АДЬДОС7ЕНР1 сн он н11 с-О Д но но рн,ри.пииаапсйрнпаасвиаон норпвввааан в иова РДра-санпрагиароаиьросиа 1ив сн,он 1 нсон снаон 1 нсон Впионорвоион рссдд-пвви1внасоинаапиоспвроп 11-ДЕГРДРСРОРГНКССЧЕРСН А5 апнвиаирсвсод аорсввпсп1а1ав сн,он 1 с=о но КП ПЕРССГЕРОН СБ Я' 1615 ЕЗ.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
