Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_3 (1123311), страница 95
Текст из файла (страница 95)
Гормон действует на эндометрий, предварительно «подготовленный» зстрогеном, индуцируя секрецию слизи, необходимой для имплантации яйца. Если наступает беременность, то постоянная секреция прогестерона является необходимой для ее завершения. В период беременности прогестерон вносит вклад в стимуляцию роста грудных желез и, как полагают, способствует сохранению беременности. Прогестерои, введенный либо в латеральиый желудочек мозга, либо в мозговую артерию самок коз, тормозит вызываемое растяжением влагалиша освобождение окситоцина, что указывает на центральное действие стероида.
Прогестерои тормозит овуляцию, если его принимать в период с 5-го по 25-й день нормального менструального цикла; зто является основой для использования некоторых синтетических прогестинов (см. ниже) в качестве пероральных контрацептивных средств. Прогестерон (в очень больших дозах) вызывает задержку воды и солей в организме; его действие, следовательно, сходно с таковым ряда кортикотероидов (равд. 45.2.6); подобно последним, он оказывает иммунодепрессантное действие. В механизме, лежащем в основе ряда пролиферативных и метаболических эффектов прогестерона, видны черты, характерные для описанного выше обшего механизма действия стероидных гормонов. Подобно клеткам-мишеням андрогенов и эстрогенов, соответствующие мишени прогестерона содержат специфический цитоплазматический рецептор.
Яйцевод кур оказался прекрасной экспериментальной мишенью и для изучения механизма действия прогестерона. В яйцеводе кур прогестерон специфически индуцирует синтез белка куриного яйца — авидина (разд. 50.6); синтез наблюдается в течение нескольких часов после однократной инъекции гормона как стимулированным, так и нестимулированным зстрогеном курам. Рецептор прогестерона нз яйцевода кур был тшательно очищен; ои состоит из двух связываюших 45-компонентов, обозначаемых А (М !10000) и В (М 117000), входящих в состав рецептора примерно в равных количествах.
Рецептор А связывается с ДНК, а  — с очищенным хроматином яйцевода. !696 ч. виохимия эндокгинных жалев Комплекс цитоплазматический рецептор — стероид специфически связывается с фракцией кислых белков ядра. В отсутствие ДНК эта фракция лишь слабо связывает рецептор; с другой стороны, чистая ДНК также слабо связывает рецептор в отсутствие кислого белка ядра. Этот негистоновый белок, следовательно, выполняет в ядрах ткани-мишени двоякую роль: он, с одной стороны, является компонентом высокоаффинных участков, а с другой,— маскирует эти участки. Связывающие участки, находящиеся в тканях, не являющихся мишенями, по-видимому, полностью маскированы кислыми белками. В клетках-мишенях замаскировано около 60— 807з участков.
В клетках, не являющихся мишенями (селезенка, ретикулоциты), замаскировано практически 100$, прогестеропсвязывающих участков. Если мРНК, выделенную из ткани яйцевода кур, получавших прогестероп, добавить 1п ч11го к бесклеточной белоксинтезирующей системе (гл. 26) из ретикулоцитов кролика, то наблюдается синтез авпдина.
Таким образом, прогестерон, подобно тестостерону и эстрадиолу, проявляет первичное действие на уровне транскрипции генов. Следует отметить, что в отличие от эстрогенов прогестерон, введенный курам, не вызывает увеличения синтеза других белков яйцевода, например яичного альбумнна нли лизоцима. Эти данные свидетельствуют о том, что хотя последовательность процессов, вызываемых различными стероидными гормонами в тканях-мишенях, сходна, влияние, оказываемое ими на транскрипцию генов, определяется структурой участка, связывающего комплекс стероид — рецепторный белок с хроматином клетки-мишени; оно модулируется ассоциированными с хроматином белками и, возможно, их специфическим фосфорилированием (равд. 41.!.3). Очищенные препараты рецептора прогестерона из яйцеводов несущих кур катализируют реакцию обмена между АТР и ззР-меченным пирофосфатом.
Эта ферментная активность обнаружена в тщательно очищенных препаратах обоих рецепторов прогестерона (А и В). АТР, связывающийся с очищенным рецептором прогестерона, по-виднмому, расщепляется; при этом образуются АМР- ферментный комплекс и РРп АТР может быть регенерирован в меченой форме при наличии в среде з'РРь Следует напомнить, что эта реакция катализируется также различными ферментами белкового синтеза и метаболизма нуклеиновых кислот, в том числе ДНК-зависимой РНК-полимеразой (гл. 26), ДНК-полимеразой (гл.
25) и ДНК-лигазой (гл. 25). Если активность, обусловливающая обмен РРь принадлежит собственно рецептору прогестерона, то она может являться важным фактором в механизме действия стеропдного гормона. Имеющиеся данные свидетельствуют о протекании на рецепторе только отдельных стадий распада АТР; следует, однако, учитывать, чтг 1591 ее. половын железы рецептор в комплексе со стероидом функционирует, как отмечалось выше, на определенных участках ядерного хроматнна. Эти ядерные участки непосредственно связаны с синтезом РНК. Весьма интересно предположение, согласно которому рецептор является либо нуклеотидил-трансферазой, либо субьединицей этого фермента, либо его предшественником; если оно справедливо, то возникают дополнительные возможности для выяснения механизма действия стероидных гормонов.
44.4.3. Синтетические прогестины Вещества с прогестероноподобной активностью называют лрогсстинами. Прогестерон проявляет высокую активность только при парентеральном введении; прн пероральном приеме для получения ответных реакций, характерных для прогестерона, требуются дозы в несколько сотен раз больше, чем прн парентеральном введении. Однако ряд синтетических стероидов являются активными прогестинами при пероральном приеме.
Оба приведенные ниже соединения обладают прогестероноподобной активностью. У 17а-этинилтестостерона она такая же, как у парентерально введенноггп прогестерона, а у 17а-этинил-19-нортестостерона — в 10 раз выше -с=сн П тя - ест и ни л- 19-нартпестпастперан 1Чтк-ептинилптесиасиераи 44.5. Релаксин Желтое тело наряду с прогестероном продуцирует еше один гормон. Вначале было установлено, что экстракты желтого тела обладают свойством вызывать релаксацию в области лонного сочленения у морских свинок и мышей. Последуюшпе исследования показали, что активное вещество, названное релаксилом, является полипептндом с молекулярной массой 6000.
Высокоочишенный релаксин был выделен из яичников беременных свиней и была определена его аминокислотная последовательность. Молекула гормона состоит из двух неидентичных цепей, одна из них содержит 22, а другая — 32 аминокнслотных остатка; цеги соединены дисуль- Ч. БИОХИМИЯ ЭИДОКРИИНЫХ ЖЕЛЕЗ 1698 фидными мостиками. На Ы-конце В-цепи находится пироглутаминовая кислоты. Были получены данные, свидетельствующие о том, что релаксин синтезируется в яичннке в виде прогормона.
По строению релаксин весьма сходен с инсулином (гл. 46); имеется гомология аминокислотных последовательностей В-цепей обоих гормонов. Эта гомология указывает на возможность эволюционного происхождения от общего полипептида-предшественника, сходного с проинсулином. Сообщалось о том, что выделены два полипептида с незаторлгаживаемой инсулиноподобной активностью (гл. 46), гомологичные по структуре релаксину и инсулину.
Релаксин был обнаружен в крови беременных самок многих видов, а также у женшин. В результате действия релаксина органы размножении подготавливаются к родам. При этом происходит расширение и размягчение шейки матки, торможение сокрашений матки„релаксация лонного и других тазовых сочленений. При введении крысам на начальной стадии беременности релаксин вызывает рассасывание плода. Механизм этого явления неизвестен, поскольку гормон не влияет на уровень прогестерона в сыворотке; более того, введение прогестерона тормозит рассматриваемое действие релаксина. Было высказано предположение, что релаксин обращает те эффекты прогестсрона„которые связаны с предотвращающим координированное сокращение матки действием этого стероида. Прогестерон и эстрогены также вызывают релаксацию лонного сочленения у морских свинок, однако стероидные гормоны вызывают релаксацию только после продолжительного введения„в то время как эффект релаксина наступает через несколько часов.
ЛИТЕРАТУРА Книги !7ог(гпап !7. 7., 77пеаг Е, Ме!аЬо11ьт о1 5!егоЫ Ноппопев, Аса6ет!с Ргевь, 1пс., Неги УогЫ 1966. 3оапвоп А. Ь., Сгогпев 97. !7., Уит!егпага М 7., ейв., ТЬе Темев, уо1к 1 — П1, диа- бет!с Ргевв, !пс., Иеи Уог1с,1970. Магггзц Е, Мог!а М., ег!в., Апг)гояепв ап0 Ап!!агмгоеепв, йаъео Ргевв, Иегг Уогц 1977. Ривдиа!Гп! Д 17., ей., Кесер!огв апп МесЬапгвтв о1 Ас1юпв Ы 5!егоЫ Ноппопев, р1. 1 апд П, Маке! 1уеккег, 1пс., Ыеи уотс, 1976, 1977. 5саимуег 77., Вигые!и 5., Соо)ге В. А., Мо!есп1аг Епйосг!по!оеу о1 Ше 5!его!6 Наг- гпопев, ЗоЬп %!1еу ап6 5опв, 1пс..
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
