Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_3 (1123311), страница 93
Текст из файла (страница 93)
Биогенез эстрогенов Яичники — главное место образования зстрогенов у небеременных самок. Неожиданно оказалось, что непосредственным предшественником женских половых гормонов может служить мужской половой гормон тестостерон. Образование эстрогенов из тестостерона наблюдали ш ч!!го в клеточных фракциях, полученных из яичников, плаценты, семенников и надпочечников человека, а также из семенников жеребца. Предполагаемый путь биосннтеза эстрадиола (рис. 44.3) основывается на исследованиях, проведенных с использованием меченых соединений.
Реакции, ведущие от ацетил-СоА к 4-андростен-3,17-лиону и тестостерону, уже рассматривались выше (рис. 42.2). Превращение тестостерона в эстрадиол включает три стадии ферментативного гидроксилирования, в которых (при образовании одной молекулы зстрогена) участвуют Ч.
БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖРГЛГЗ НАОР НАОРН ОР иеенеанереи +н,о1 — н,о Ои о, и р-тсмеааесв Рис. 44.3. Последовательность стадий при преврапгеггнн андрогенов в ветрогоны в организме. три молекулы От и три молекулы 1ХЛВРН. Первое и второе гидроксилирования происходит по С-19-метильиой группе; при этом последовательно образуются 19-окситестостерон и 19-(альдегид)- производные (рис. 44.3). Третье гидроксилирование осуществляется по С-2 и является скоростьопределяюшей стадией в ароматизацин„происходящей при превращении тестостерона в эстроген.
Это последнее гидроксилирование приводит к продукту, который быстро и неферментативно превращается в эстроген (рис. 44.3). 44.3.3. Метаболическая судьба эстрогенов Печень — главное место метаболических трансформаций эстрогенов, приводящих к их инактнвации. Здесь происходит взаимо- превращение эстрадиола-!7й и эстрона; последний и эстриол являются главными продуктами метаболизма зстрогенов. Исследования, выполненные с МС-меченными эстрогенами, позволили обнаружить различные превращения: введение гидроксильных групп, обратимое окисление и восстановление гидроксильных и карбонильных групп соответственно и метилирование.
В количественном отношении гидроксилирование эстрогенов в положениях 2 и 16 является, по-видимому, преобладающей метаболической трансформацией. Механизм гидроксилирования рассматрнвачся выше (равд. 13.6.6); специфические ферментные системы (обычно микросомальные) используют 1ХЛьРРН и От. Однако ферментные сис- 44. ПОЛОВЫЕ ЖЕЛЕЗЫ темы, гидроксилирующие в положении 6, как сообщалось, используют ИАРН. Взаимопревращение эстрадиола и астрова происходит не только в печени, но и в других тканях, в том числе в плаценте.
В последней эстрадиол — 178-дегидрогеназа может использовать либо НАР, либо МАРР. В плаценте также имеется эстрадиолзависимая трансгидрогеназная активность (равд. 13.1). Эта ферментная система активируется эстрадиолом; в процессе реакции эстрадиол претерпевает циклическое окисление и восстановление, при этом происходит перенос водорода между пиридиннуклеотидами. У человека состояние щитовидной железы значительно влияет на скорость гидроксилирования стероидных гормонов и превращения оксигрупп в кетогруппы. При гипертнреозе образование 2-оксиэстрона увеличивается столь значительно, что он оказывается главным метаболитом эстрогенов; при микседеме образование его уменьшается.
При повышенной тиреондной активности уменьшается образование эстриола. По-видимому, в случае эстрадиола гидроксилирования либо по С-2, либо по С-16 являются альтернативными реакциями. Ое№тилирование специфически гидроксилированных метаболитов, особенно 2-оксисоединений, 5-аденозилметионином катализируется относительно неспецифической катехил-О-метилтралсферазой. Метоксипроизводные и их конъюгаты (см. ниже) экскретируются с мочой как конечные продукты метаболизма. Эстрогены и их метаболиты экскретируются преимущественно и виде конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами, синтезируемых в печени по описанному ранее механизму (разд.
16.7.7 и 20.4). Главными конъюгатами являются С-3-глюкозидуронаты эстрона и 2-оксиэстрона, а также эстронсульфат, этерифицированный по С-3. Показано также, что происхошгг сульфатирование по С-17 и образование 3,17-дисульфата эстрадиола. Эти конъюгаты были выделены из плазмы и мочи беременных и из плаценты человека. При пероральном приеме они проявляют эстрогенную активность; следовательно, в конъюгированной форме эстрогены оказываются более устойчивыми к процессам деградации, происходящим в печени.
Как указывалось выше (разд. 44.1), сульфатирование может предшествовать последующей метаболической трансформации. 44.3.4. Секреция, характер действия и функции эстрогенов Секреция эстрогенов яичниками регулируется ВВН-КН/1.Н-КН (гл. 4!), гипоталамическим гормоном, который контролирует секрецию ГВН и Г.Н аденогипофизом (гл. 48). Эстрадиол оказывает регуляторное действие (по типу обратной связи) на уровне как гипоталамуса, так и аденогипофиза.
ч. Еиохимия зндокгинных желез !590 Хотя эстрогены влияют в известной мере на функционирование почти всех тканей в организмах позвоноччых, основное действие их †э стимуляция роста и созревания органов размножения самок н поддержание нх способности к воспроизведению (см. ниже). Эстрогеиы оказывают выраженное действие на матку, вызывая пролиферапию ее тканей; при этом происходит увеличение всех видов метаболической активности, обогащепие органа водой, васкуляризация и ускорение деления клеток. Органы-мишени эстрогенов проявляют высокое сродство к р-эстрадиолу; это обусловлено наличием специфических рецепторов в тканях матки, влагалища, молочной железы, аденогипофиза и гипоталамуса. Эстрон, напротив, относительно слабо связывается с тканями органов размножения самок; зто согласуется с данными о том, что этот эстроген не активен, пока не произойдет его восстановление до диольной формы. 44.8.4Л.
Метаболизм иуклеиковых кислот и белков Подобно андрогенам (разд. 44.!), введенные в организм эстрогены поступают в клетки-мишени, где взаимодействуют со специфическим 4Ь-цитоплазматическим рецепторным белком эстро4илииок Е, который после связывания стероида образует эстрофилин П (55)-стероидный комплекс, транслоцируемый в ядро. Имеются указания на участие а-фетоглобулипа (равд. 29.2.3) в транс- локации введенного эстрогена в ткань матки и в образовании эстрогенсвязывающей структуры. В результате взаимодействия гормон-рецепторного комплекса с негистоновымн белками хрома- тина стимулируется синтез новых мРНК, кодирующих специфические белки. Введение эстрогенов приводит к значительному увеличению РНК-полимеразной активности и синтеза РНК и белка в органах-мишенях.
Увеличение синтеза РНК обеспечивается ускорением транспорта нуклеотидных предшественников в клетки-мишени. Действие эстрогенов блокирует пуромицин„.это свидетельствует о том, что механизм действия эстрогенов связан с ускорением синтеза белка, в том числе РНК-полимеразы, и увеличением синтеза мРНК с коротким периодом полураспада. При исследовании действия эстрогенов на такую ткань-мишень, как препуциальные железы (у крыс с удаленными яичниками), получены данные, согласно которым введенный эстрадиол быстро захватывается цитоплазматическими лизосомами, участвующими в рецепции гормона на плазматической мембране и выступающими в качестве вектора, обеспечивающего быструю транслокацию гормона к ядру, где происходит ядерно-лизосомальное взаимодействие.
Подобная последовательность событий была также показана для других стероидных гормонов и их тканей-мишеней. Еще предстоит установить возможное значение (п чтчо лнзосом как канала 44. ПОЛОВЫЕ ЖЕЛЕЗЫ связи между периферией клетки-мишени и ядром, обеспечиваюшего протекание ряда инициируемых гормоном процессов, а также взаимоотношение «лизосомного» механизма и рассмотренного выше другого механизма„основанного иа транслокации солюбилизированного цитоплазматнческого гормон-рецепторного комплекса. Яйцевод кур является особенно подходящим объектом для изучения механизма действия эстрогенов, поскольку введение в течение нескольких дней гормонов курам приводит к синтезу новых видов молекул мРНК, коррелируюшему во времени с началом синтеза специфических белков, а именно яичного альбумина, вителлина и лизоцима.
Так, частично очищенная мРНК из ткани стимулированных эстрогеном яйцеводов кур вызывает при введении сп ч11го в бесклеточную белоксинтезируюшую систему (гл. 26) синтез яичного альбумина. Система яйцевода кур была также использована для изучения роли негистоновых, ассоциированных с хроматином белков в экспрессии гена, кодируюшего яичный альбумин.
Экстрагируемые иегистоновые белки хроматина яйцеводов кур, которые получали гормон, были способны активировать 1п ч11го транскрипцию гена яичного альбумина. Однако подобные белковые препараты из хроматина яйцеводов кур, которым прекратили введение гормона за две недели до опыта, не стимулировали синтез яичного альбумина даже в том случае, если их добавляли к хроматину из яйцеводов кур, стимулированных гормоном. Следовательно, экстрагируемые негистоиовые белки из хроматина яйцеводов кур, стимулированных гормоном, содержат положительный регулятор экспрессии 1П и1)то гена яичного альбумина.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
