Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_3 (1123311), страница 89
Текст из файла (страница 89)
Сформировавшиеся гранулы показаны на схеме под структурой Гольджи в цитозоле; эти гранулы могут затем секретираваться путем экзоцнтоза. Стрелка с надцнсью «шунт» указывает, что некоторое количество образовавшегося РТН может секретироваться, не входя в состав гранул; кроме того, некоторые секреторные гранулы могут «индивидулльно» выпускать свае содержимое за пределы клетки.
(Сойп Н. )г., Нот(п Гоп Л Яг., Согпеи 'т'е(., 66, 232 (1976).1 зованию рида других пробелков и препробелков, когда примерно 20 — -25 Гчхконцевых аминокислотных остатков утрачивается при Освобождении вновь синтезированной полипептидной цепи из шероховатого эндоплазматического ретикулума (гл. 41. 46 и 48). Превращение прогормона в секретирусмый паратгормон происходит примерно за 15 — 20 мин, как и в случае процессннга ряда других секретируемых белков. Этот период, как полагают, включает время, необходимое для транспорта прогормона от места его синтеза через гладкий эндоплазматичгский ретикулум и мик- $567 43, ПАРАшитовидиые железы ротрубочкп до комплекса Гольджя, где происходит превращенис прогормона в гормон и внедрение последнего в секреторные гранулы. Регуляторная роль Са'+ на этих последовательных этапах рассматривается ниже.
Путь биосннтеза паратгормона представлен на рис. 43.2. 43.1.2. Регуляция секреции и действия паратгормоиа Основным местом действия паратгормона являются почки и кости скелета; иа каждый из этих органов ~ормон действует непосредственно. Главный объект гормональной регуляции — это концентрация ионов Сае"; последняя в свою очередь специфически влияет на гормональную секрецию паращитовидных желез. 433.2Л.
регуаацпа секрецяа паратгормппа Секреция паратгормона парашитовидными железами регулируется концентрацией ионизированного Са'+ в сыворотке; скорость секреции изменяется обратно пропорционально [Са"1 и быстро реагирует на изменения этой концентрации, Поэтому при снижении [Са"1 в сыворотке после инъекции фторидов, оксалатов нли кальцийсвязываюших хелатных соединений секреция паратгормопа быстро повышается. Наоборот, при повышении [Са' ) происходит уменьшение секреции гормона. Регуляция секреции паратгормона концентрацией Саяе в сыворотке основана на взаимодействии Саа+ с каким-то компонентом плазматической мембраны клеток парашитовидной железы (возможно, с (1-адренергическим рецептором); в результате этого взаимодействия изменяется образование сАМР.
Это приводит к немедленному изменениго скорости секреции гормона (см. ниже). Помимо быстрого действия на скорость секреции гормона Сааь может модулировать также (но более медленно) общее количество паратгормона, образуемого железой; согласно предполагаемому механизму зта модуляции осушесевлястся путем регуляции скорости внутриклеточной деградации гормона или прогормона.
Это предположение основывается на наличии в клетках парашитовидной железы Сае+-чувствительной протеолитичсской системы. В норме расщепляется до 90~ вновь образованных гормона и прогормона. При понижении [Саег1 в железе в результате содержания животных на дефицитной по кальцию диете, а также при понижении [Саа+) в соответствующих опытах !и н)(го скорость деградации гормона уменьшается. У человека период полужизни циркулирующего паратгормона составгяет примерно 20 — 30 мин, что вполне сопоставимо с данными для других полипептидных гормонов подобного размера.
м Биохимия зндокеинных желез 4ЗЛ.2.2. Дейатане оаратгормона Плазматические мембраны клеток тканей-мишеней содержат рецепторы, специфические к паратгормону. Связывание гормона стимулирует мембранно-связанную аденилатциклазу; происходящее увеличение [сЛМР1 является непосредственной причиной характерных ответных процессов в клетках почек и костей. Точная природа этих процессов неизвестна; при этом происходит частичное перераспределение внутриклеточного Сае+; это относится к .фракциям Саа~, связанным с клеточными белками нли находятцпмся в митохондриях и пузырьках эндоплазматического ретпкулума. Имеются весьма убедительные данные о том, что паратгормон влияст на клеточную пролиферацию, изменяя ~[Сае+) в плазме.
Уровень митотической активности в различных клетках (о котором можно судить по скорости синтеза ДНК) зависит от [Са'+) каь 1п ч(чо, так и 1п ч1(го, в частности при индуцируемой лектннами трансформации лимфоцитов (гл. 32). Сааь абсолютно необходим в период пролиферативной фазы иммунного ответа (п у(1го. Имеются данные о том, что удаление у крыс парашитовидных желез за 24 ч перед введением антигена препятствует образованию антител. Действие на почки Паратгормон быстро связывается с клетками почек, вызывая увеличение канальцевой реабсорбцпп Сат+ и Мп'~, увеличение экскреции К+, Рь НСОз н уменьшение экскрецпн Н+ п (~На (см. также гл. 35). Наиболее ярким следствием действия паратгормона является' значительная фосфатурия, обусловленная снижением канальцевой реабсорбции фосфата (разд.
35.2.6.1). Она сопровождается повышением в плазме [Са'+]; последний поступает из костей — главного резервуара кальция. При гипосекреции паратгормона или же после экспериментального удаления желез наблюдается уменьшение экскреции фосфата, повышение [Р~) в крови и понижение [Са'+) в сыворотке. Паратгормон стимулирует также в почках глюконеогенез из обычной смеси аминокислот, лактата, глицерина и интермедиатов .цикла лимонной кислоты (равд. 14.5.1) и увеличивает скорость потребления кислорода почками. Неясно, однако, связаны ли эти метаболические эффекты с изменением канальцевой реабсорбцпи в почках. Помимо влияния на регуляцию метаболизма электролитов почками и на глюконеогенез паратгормон оказывает значительное влияние на способность почек образовывать активную форму витамина П, которая функционирует в метаболизме Саа+ (см.
ниже). Действие на кости, Действие паратгормона на кости характе;ризуется четырьмя основными эффектами (см. также гл. 39): 43. пАРАщитовидные Железы 1569 1) торможением синтеза коллагена в активных остеобластах, 2) увеличением остеолиза остеоцитами, 3) повышением остеолиза остеокластами, 4) увеличением скорости созревания клеток-предшественниц, днфференцирующихся в остеобласты и остеокласты; последний эффект является, возможно, ответной реакцией на два предшествующих. Зтн эффекты обнаруживаются также 1п ч11го при действии гормона на черепную кость крысиного эмбриона, инкубируемую в подходящей среде; их рассматривают как следствие прямого действия гормона.
В результате рассмотренных процессов снижается Сат+-связывающая способность кости н может происходить эрозия даже хорошо кальцинированной кости. Паратгормон вызывает также опосредованно мобилизацию Са'+ кости; он стимулирует образование в почках 1,25-диоксихолекальциферола нз 25-оксихолекальциферола (равд. 51.2.1).
1,25-Диоксихолекальциферол в свою очередь является формой витамина П (гл. 51), эффективно мобилизующей Са'+ кости и увеличивающей транспорт Са'+ в кишечнике. Паратгормон, активируя в почке аденилатциклазу (равд. 41.1.3), по-видимому, стимулирует синтез фермента — 25-оксихолекальциферол-1-гидроксилазы и таким путем увеличивает образование активного витамина — диоксихолекальциферола. Таким образом, при действии паратгормоиа наблюдается усиление рассасывания кости, приводящее к увеличению освобождения Са'+, обеднению матрикса кости протеогликаном и уменьшению содержания коллагена, возможно, в результате ингибировання синтеза коллагена остеобластами.
Поскольку эти процессы сопровождаются снижением дскарбоксилироваяия изоцитрата и накоплением изолимонной и молочной кислот в клетках костей, было высказано предположение, что происходящее повышение [Н+] способствует переносу Сам нз костей в кровь и другие виеклеточные жидкости.
Истинный механизм освобождения Сат+ из минеральной структуры костей остается неизвестным. Следует отметить, что выраженная гиперкальцемия н рассасывание костей наблюдаются также при продолжительном введении кортикостероидов (гл. 45). В опытах с переживающими паращитовндными железами крысы эти стероиды увеличивают секрецию; это позволяет предполагать, что действие кортикостерондов на кости опосредовано паращитовидными железами. Действие на эхелудочно-кишечный тракт. Введение паратгормона приводит к увеличению всасывания Саз+ и Р~ нз желудочно- кишечного тракта, что обусловлено усилением поглощения клетками ворсинок слизистой кишечника этих ионов и последующим переходом последних в кровь.
Это действие зависит от поступления с пищей адекватного количества витамина П (гл. 5!) и свя- 97 — 1ЗОЗ У. БИОХИМИЯ ЭНДОКРИИНЫК ЖЕЛЕЗ 1ато аано, по-видимому, с рассмотренным выше стимулированием па- ратгормоном образования активной формы витамина в почках. 43.2. Кцльцитонин 43.2.1. Химия кальцитонииа Кальцитонин является одноцепочечным полипептидом (М 3600), содержащим 32 аминокислотных остатка (рис. 43.3). Определена последовательность восьми различных форм кальпитоинна пяти различных видов животных и осуществлен синтез кальцитонинов свиньи, человека и трески. Последовательность одного из трех кальцитонинов трески отличается от последовательностей кальцитонинов высших позвоночных 9 (из 32) аминокислатными остатками.
При тестировании на крысах удельная активность этого кальцитонина трески по крайней мере в 20 раз выше, чем кальцитонинов млекопитающих; для человека фактор увелчения активности достигает примерно 100. Более высокая активность этого кальцитонина трески обусловлена, по крайней мере частично, его большей устойчивостью к деградации в периферических тканях. Период полужизни обычно секретируемых кальцитонинов находится в пределах от 2 до 15 мин, т. е. несколько меньше, чем у паратгормона (равд. 43.1.2.2). В отличие от паратгормона, у которого 34 находящихся в Ь(-концевой части аминокислоты (из 84, составляющих секретируемую молекулу) обеспечивают проявление биологической аксивности, кальцитоинн активен только в иитактном состоянии; все 32 аминокислотиых остатка полипептида существенны для его биологического действия.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
