Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_3 (1123311), страница 84
Текст из файла (страница 84)
РИув!о1., 38, 425 — 450, 1976. би111елтгл й., ТЬе Ехрап01пе 518п111сапсе о1 Нуро0та!апис Рер110ев, ог 1в Епдосп'- по!оду а ВгапсЬ о1 Хеигоепдосбпо!о0уу, Кесеп1 Рго0. Ноппопе Кев, 33, 1— 28, 1977. Не1тттге1сИ Е. А М.„уеллет Н. Р„, Р!!едет Т., Сотт С. т"., 518па! Тгапбсг тгоап Ноггпопе Кесер1ог !о Лиепу!а1е Сус!аве. Сигг. Тор.
Се11. КеЕи!., 10, 4! — 87, 1976. 1асйвол А М. Р., Воут1 А. Е., П1, Рагс! У., Нуро1Ьа1апт!с Ноппопеь, Лппи. Кеч. РЬуью1., 38, 389 — 424, 1976. йерс51тл 5., 5аретв1е!и й., уасйвол А М В,. Воут7 А. Е., 111, Ра1е1 У., Нуро1Иа!апис !.!оппопев, Аппи.
Кеч, РЬуью1„38, 389 — 424, 1976. Би15ет1алЛ Е 0г., 51и01ев оп !!те МесИап1вт о1 Ноппопе Асбоп, 8с1епсе, 177, 401- -408, 1972. Вседа С М., ТЬе 1.увоьотпе ав а Мегйа1ог о1 Ноппопе ЛсКоп, Кесеп1 Ргое. Нопп. Кев., 30, 171 — 233, 1974. Таеет Н. 3., 51е1лет б. т"., Рербде Ноптюпев, Лппи. Кеч. ВюсЬетп., 43, 509 — 538, 1974. чо1е !Р„К1и1ет С., Втол М., Кеетт!а!игу Рербдев ою1 1!те НуроПта1апшв, Аппп. Кеч. РЬувю1., 39, 473 — 527, 1977. Глава 42 ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА Щитовидная железа секретнрует тироксин н трииодтироиин.
Обе эти нодсодержащие аминокислоты влияют на общую метаболическую активность. Образование этих соединений происходит при посттранскриппиониом иодированпн тирозиновых остатков специфического белка, сиитезируемого в железе. Внутрпклеточный протеолиз этого белка приводит к освобождению гормонов. В щитовидной железе образуется кальцитонин — полипептид, который участвует в регуляция метаболизма кальция. Кальцитонпн образуется также в паращнтовпдных железах (гл. 43) и тнмусе (гл.47).
42.1. Органические иодсодержащие соединения щитовидной железы В щитовидной железе иод находится преимущественно в составе тиреоглобулииа — гликопротеида (М 660000), на долю которого приходится значительная часть белка тнреондных фолликулов. Тиреоглобулнн состоит из четырех субъединнц одинаковой молекулярной массы; белок содержит 0,5 — 1Ъ иода и 8 — 10та углеводов, представленных тремя типами полнсахаридных фрагментов. Один из них содержит галактозу, манноэу и (ч-ацетилглюкозамвн; два других содержат только маннозу и )ч-ацетилглюкозамин. Полисахаридные фрагменты присоединены к белку по амидной группе аспарагина, как и в гликопротеидах плазмы крови (гл. 29). 42.1.1.
Регуляция синтеза тиреоглобулина Синтез тиреоглобулина, так же как и других белков щитовидной железы, регулируется гяпоталамо-гипофизарной системой (гл. 41). Гипоталамическнй ктиреотропии-регуляторный гормон» (ТКН) контролирует скорость секреции тиреотропина (ТВН, гл. 48) из аденогипофиза. ТЬН в свою очередь ускоряет синтез тиреоглобулнна, стимулируя образование рибосомальной РНК и мРНК (гл. 26). Циркулирующие в крови тнреоидныс гормоны (см. у. Бнохнмпя зндокгпппых жеутез 1544 Рис. 42.1. Регуляпия сиитеза белков (в тои числе тиреоглобулииа) в щитовидной железе ниже) оказывают ингибиру!ощее действие (по типу обратной связи) на обоих уровнях — гипоталамическом и гипофизарном — на скорости секреции ТКН и ТБН соответственно; этн скорости изменяются обратно пропорционально концентрации тиреоидных гормонов в плазме.
Другой гипоталамическнй регуляторный гормон, соматостатин (табл. 4БЗ), является ингибитором секреции ТВН. Таким образом, осуществляется двойной гипоталампческий контроль секреции ТБН. Скорость секреции модулируется положительным (ТКН- опосредованным) и отрицательным (соматостатин-опосредованным) механизмами (помимо тех. которые описаны ниже). Были идентифицированы еще два дополнительных механизма, регулирующих в щитовидной железе синтез белков, в том числе синтез тиреоглобулина.
Действие тпроксяна или иода (см. ниже) на ткань щитовидной железы как зп у!го, так и !и тйго вызывает торможение белкового синтеза по механизму обратной связи. Другой регуляторный механизм основан на быстрой инактявацип гипоталамического ТКН протеиназами плазмы. Эта ферментативная инактивация определяет количество ТКН, сохраняющееся для стимуляции ТБН-продуцирующих клеток аденогипофиза. Было показано, что активность протсиназ в сыворотке изменяется пропорционально содержанию в крови гормонов щитовидной железы. Таким оГ>разом, механизмы, функционирующие на различных ! 545 ез.
щитОВиднАя Железл тнл цо 4гЛ Иодсодержанеие органические соединения гинтоиндноа желети ! доля ет еежега иола ~ Еислен~ческаа автавиеств в вЕатевиииеа н л а ав человека Сеедваеаая 35 — 42 35 — 40 3,5-Дииодтнрознн Ти рокси н 3,5,3ЕТрииодтнронии 3,3',5'-Трннодтиронин З,З'-Динодтиронин 3-Мононодтнрозин 0 100 500 — ! 000 5 15 — 75 0 5 — 8 ~! (! 17 — 28 42.2.
Биосинтез и секреции иодсодержа!цих тиреоидных гормонов В щитовидной железе непрерывно происходит обновление иода вследствие поглощения его вз крови и синтеза, а затем секреции тиреоидных гормонов. Этот процесс можно разделить на три этапа: уровнях: пепоталамическом, гппофнзарном, а также на уровне щитовидной железы и сыворотки, модулируемые концентрацией циркулирующих в крови тиреоидных гормонов, имеют важное значение в регуляции скоростей синтеза тиреоглобулина (рис.
42.1). На долю Кз-моноиод-ь-гистидина приходитси менее Зо/о иода тиреоглобулина; эта иодсодержащая аминокислота лишена тиреондоподобиой активности; оиа является побочным продуктом биосинтеза тнреоидных гормонов. Моно- и дииодтирозин также не обладают биологической активностью. Только иодтнронины проявляют характерные физиологические эффекты тнреоидных препаратов; они являются иодированными продуктами, обычно секретируемымп железой. Иод негормональиых полированных аминокислот регенерируется для следующего цикла подирования (см. ниже). Иодированные тироипны являются в основном компоиентамн тпреоглобулина: только 1То их (или меньше) находится в щитовидной железе в свободном состоянии. Четыре иодированиых тиронина (табл.
42.1) были идентифицированы в железе; наиболее важными в физиологическом отношении являются ь-тпроксин и !.-3,5,3'-триподтиронии (рис. 42.2) . Следует отметить„что полный синтез полипептидных цепей тиреоглобулина, присоединение углеводных остатков и агрегация субъединиц предшеству!От реакциям иодирования, описанным ниже.
ч. Еиохимия эидокгинных желез 1) поступление иода в железу, 2) включение иода в определенные аминокислотные остатки тиреоидных белков и 3) протеолиз и секреция тиреоидных гормонов. 42.2.1. Накопление иода в щитовидной железе Щитовидная железа проявляет выраженную способность поглощать введенный парентерально или поступивший с пищей иод, который быстро накапливается в коллоиде тиреоидных фолликулов.Железа способна концентрировать водил по крайней мере в 25 раз (по сравнению с его концентрацией в плазме) и быстро переводить иод в органически связанную форму. В норме в щитовидной железе находится примерно 10 мкг обмениваемого (или свободного) иодида и 7500 мкг органически связанного иода. Механизм накопления иода в железе связан с расходованием АТР, поступлением в клетки 1сэ и выходом из них Ка+; это указывает иа сопряжение транспорта иода с обменом К+ — Иа+ (гл.
11). Скорость поступления иодида в щитовидную железу стимулируется ТЬН и тормозится рядом неорганических ионов, например тпопианатом и перхлоратом (разд. 42.6.2). Другие железы, например слюнные, железы слизистой желудка, также концентрируют иодид. Так, в слюне, ягелудочном соке и молоке концентрация свободного нодида может быть в 14 — 48 раз более высокой, чем в плазме; однако эти железы в отличие от щитовидной не могут нн накапливать существенных количеств органически связанного иода, ни образовывать тироксин или трииодтпронии, ни проявлять ответную реакцию на тиреотропный гормон. 42.2.2. Образование иодсодержащих органических соединений Синтез тироксина в составе тиреоглобулина включает: 1) иодирование тнрозиновых остатков до моноиодтнрозииа, 2) дальнейшее иодирование мононодтирозина в дниодтирозпн и 3) взаимодействие либо двух остатков дииодтирознна с образованием тпроксина, либо же остатков моноиод- и динодтнрозина с образованием трииодтнронина (рис.
42.2). Синтез тиреоидных гормонов в щитовидной железе катализируется тиреоид-пероксидазой. Фермент прочно связан с эидоплазматическим ретпкулумом фолликулярных клеток щитовидной железы и при солюбилнзации неионными детергентами остается связанным с фосфоглицеридами. Удаление последних приводит к агрегацип фермента; это служит указанием на то, что он является амфифильным мембранным белком. При гпдролпзе тпреоглобулина наряду с аминокислотами, которые обычно входят в состав белков, освобождаются также води- 1547 и. щитовиднА» жклкзх 1 кн НО Д вЂ” СН вЂ” СН- СООН г -3 . Ы оп аз не н1 НРаЗНН нн г НО-( ) — си — СН вЂ” СООН з з.-пзгразнн 1 ын НΠ— (,,'г--Смг — СН вЂ” СООН 1 оа5-дннгопгнразнн хнг — г= 2 НО ~,гз — Снз — СН вЂ” СООН -З НΠ— ~ г — Π— ~ 3 — СН,— СН вЂ” СООН + од,х-дннадпмпззнн О3,5,355гпеггрзнадтнраннн Нпнрананн) т ьп,, мн НО-» ~~Р-Сиз — СН-СООН 4 НО-» ~ — СН,— СН вЂ” СООН— ынг ! Н С вЂ” СН вЂ” СООН сзн г.псрнн 1 о3.5-8ннадтннннн мз-маггаиоданразнн 1 1 нг — з но о, -сн,— сн — соон+осерзнт 1 з-хх,ззп1рннадынраннн 1пгрннадпгнранн 1 рованные производные трех аминокислот — ь-гнстидина, ь-тирозина н ь-тнронона Биологически важные кодированные ь-тиронины приведены на рис.
42.2. з 3' 3 3 ын з Н ~ О ~ — СН вЂ” СООН 3 з' з з и-юнраннн Иодирование тирознновых остатков в тнреоглобулине катализируется тпреоггд-пероксидазой в присутствии И5О5. Иоднд-нон должен потерять электрон, прекде чем он сможет заместить водород в ароматическом кольце.
БН1е не установлено, осуществляется лн при ферментативном окислении иоднд-иона, находящегося в щитовидной железе, одноэлектронный процесс с образованием свобод- Рнс. 422. Схемы образованна тнрокснна н трннодтнроннна нз моно- н дннодтнровина в щитовидной железе Предполагается, что в прнведенных реакпнях подвергаются превращениям остатки тирозина. входящие в состав белка. 1548 К бИОХИМИЯ ЭНДОКРИИИЫХ ЖЕЛЕЗ ного радикала иода или же происходит двухэлектронный процесс с образованием 1+.
Активнрованная форма иода, вероятно, связывается с ферментом, а затем уже осуществляется реакция с тирозиновыми остатками, находящимися в пептидной цепи, с образованием дииодтирозина и в меныпей степени моноидтирозина. Тиреонд-пероксидаза катализирует также иодирование других белков, например сывороточного альбумина, в присутствии либо иодпд-нона и НзОИ либо пероксидгенерирующей системы, например глюкозы и глюкозооксидазы (разд.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
