Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_3 (1123311), страница 85
Текст из файла (страница 85)
2.2.5.1). Другие пероксидазы, например лактопероксидаза и пероксндаза из хрена, также могут катализировать иодпрование тиреоглобулина и других тирозинсодержащих белков в системе, содержащей иодид-ион и пероксид водорода (добавленный или же образующийся ферментативным путем). На этой основе создан эффективный экспериментальный метод для получения белков, меченных радиоактивным мз1 нлн 'з'1 Поскольку при протеолизе тиреоглобулпна образуются не только подироваиные тирозины„но и тпроксян, то можно полагать, что пероксндаза участвует также во взаимодействии иодированных остатков тирозина. Механизм этой реакции не известен. Было высказано предположение, что при реакции иодирования одного остатка тирозина на другом участке фермента происходит образование свободного радикала другого остатка тирозина; взаимодействие этих остатков приводит к образованию иодированного тиран~на.
Другими продуктами реакции являются либо серии, либо ппруват и О)Нз. Особенности структуры глобуляриого тиреоглобулина обеспечивают образование как моно-, так и дииодтирозиновых остатков. Число последних в норме больше, поскольку отношение тирокспна и трииодтиронина (рис. 42.2) в тиреоглобулине 4:1. Следует отметить, что на 5000 аминокислотных остатков тиреоглобулина приходится только от 2 до 5 остатков тироксина. Это свидетельствует об избирательном иодированни специфических остатков тирозина и о сближенности взаимодействующих тирозиновых остатков в нормальном конформационном состоянии тиреоглобулина. Данные, приведенные на рис. 42.3, характеризуют скорость включения неорганического иода в дииодтирозин и тироксин в щитовидной железе.
Если попировать 1п ч(1го белки, выделенные не из щитовидной железы, и ввести их в организм животного, то они оказывают на его метаболизм «тироксииоподобиое» действие. Из гидролизатов таких иодированных белков был выделен тироксин. Совокупность имеющихся данных свидетельствует о том, что взаимодействие иодированных тирозиновых остатков с образованием тиреоидных гормонов оказывается реально возможным только в щитовидной железе потому, что в ней происходит концентрирование нодида и имеется ферментный механизм для его активирова- ез.
щитовидная жвлвзд 60 50 я И 40 а о Н Е 20 о. э ш о 4 12 24 4З ве Время, ч 1зис. 42.3. Распределеиве радиоактивного иода во фракпиях неорганического иода (1), дииодтирозипа (2) и тирокспиа (3) пгитовидиой железы нормальной крысы после введеияя "'1 в виде подпда [Мог)ол М. Е., Регйиол Е, з)пг)егаоп Е. М., Сйл(ло11 Е г', Епдосппо!ояу, ЗО, 495 (1942).) ния, а тиреоглобулвн находится в такой конформации, которая позволяет осуществляться контактам между специфическими тирозиновыми остатками. 42.2.3. Протеолиз тнреоглобулниа н секреция тнроксниа и трииодтнронина Тиреоглобулин не имеет гормональных свойств; нмн обладают только иодтиронины, освобождающиеся в результате протеолиза тиреоглобулина.
Это осуществляется внутриялеточнымн протеиназами эпителиальяых клеток, у основания которых капилляры образуют густое сплетение; в это сплетение и поступают гормоны. Синтез и протеолиз тиреоглобулина происходят непрерывно, скорость этих процессов регулируется несколькими функционирующими на различных уровнях механизмами, описанными выше (см. начало гл. 42). На уровне железы ТЬН стимулирует аденилатциклазу (разд.
41.1.3), находящуюся в базальной мембране тиреоидных фолликулов. Простагландии Ел также способен стимулировать образование сАМР в железе. Циклический нухлеотид оказывает такое же действие, как ТЬН, инициируя ряд процесов, завершающихся секрецией тиреоидных гормонов. Двумя такими первоначальными процессами являготся увеличение скорости образования коллоидных капелек в тиреоидных фолликулах и эндоцитоз этих м. Биохимия зндоеРин!!ых желез капелек апикальной мембраной; в последнем процессе участвуют микротрубочки. Оказывающиеся в клетке в результате эндоцитоза капельки коллокда сливаются с лнзосомамн. Протеолитическне ферменты этях органелл гидролнзуют тиреоглобулии, освобождая гормоны, которые попадают в кровеносную систему. В норме у человека ежедневная секреция гормонов составляет примерно 70 мкг тироксина и около 25 мкг трииодтироннна.
42.2.4. Реутилизация иода Щитовидная железа содержит мпкросомальную дегалогеназу, которая требует НАПР и каталнзирует деиодирование моно- и дниодтирозина. Освобождаемый галоген оказывается доступным для реутилизацин. Фермент не действует на иодированные тиронины, которые секретируются железой. Прн врожденном семейном зобе (равд. 42.5) отсутствие этого фермента приводит к значительной потере щитовидной железой нодированных тирозинов. При неадекватном функционировании реутплизирующего нод механизма могут наблюдаться симптомы, характерные для тиреоидной недостаточности (см. ниже). 42.2.5.
Относительная биологическая активность тироиинов Относительная биологическая активность обоих секретируемых тиреоидных гормонов приведена в табл. 42.1. Была исследована относительная биологическая активность большого числа синтетических аналогов тнронина. Введение человеку ацетнльных производных тиронинов вызывает тиреондоподобный эффект, который наступает более быстро и оказывается менее продолжительным, чем эффект трииодтпронина. который в свою очередь действует быстрее, чем тироксин. Значение относительной эффективности связывания с белками плазмы и скорости переноса в ткани для биологической активности тиронинов рассматривается ниже.
42.2.6. Транспорт тироксина и трииодтироиииа кровью Тирокснн связывается в плазме с тремя белковыми носителями. Главным и специфическим переносчиком является глнкопротеид (М 55000), состоящий нз четырех субъедпннц одинаковой молекулярной массы; по электрофоретнческой подвижности он находится между а,- н амглобулпнамн; отсюда и его названия: гироксинсвязывающий глобулин (табл, 29.3) и интер-а-глобулин. Этот глобулин имеет один участок связывания тиреоидного гормона. При концентрациях тирокспна, превышающих нормальную физио- 42. щнтовиднхя железА 1551 логическую, и рН 8,6 другой белок плазмы, преальбумин, (разд. 29.2.3), может связывать в 4 раза больше тироксина, чем глобулин; однако при физиологическом рН он связывает меньше тироксина, чем глобулин. Кроме того, небольшие количества тироксина могут транспортироваться альбумином. Все эти трн белка синтезируются в печени.
Тринодтиронин также транспортируется в комплексе со специфическим тироксинсвязывающим глобулииом, однако его сродство к глобулину примерно в десять раз меньше, чем тироксина. Это обстоятельство благоприятно для поступлении гормона из крови в ткани и позволяет объяснить относительно более высокую биологическую активность трииодтироннна; оно отражается также на периоде полужизни гормонов в крови; у тироксина он составляет 6 — 7 сут, а для трииодтпронина только 2 сут. В норме концентрации свободных трииодтиронина и тироксина равны приблизительно 2 и 0,6 иг/100 мл соответственно; концентрации свободных гормонов составляют около трех тысячных концентрации связанных гормонов. Последние легко экстрагируются бутанолом из комплексов с их белковыми носителями, но осаждаются вместе с белками плазмы при добавлении белковых осадителей.
Этот показатель, связанный с белками иод (СБИ), используют для оценки количества циркулирующих в крови тиреоидных гормонов; в норме величина СБИ находятся в пределах 4 — 8 мкг на 100 мл плазмы, В норме на долю тироксина приходится примерно 85 — 90%, а на долю трииодтиронина 4 — 57р всего иода плазмы; в небольших количествах могут присутствовать З,З -дииодтиронин и иногда моноиодтирозин.
Остальная часть общего иода плазмы (обычно около 5з/а) пРиходитсЯ на долю неоРгаьического иода. Последний может поступать в эритроциты, которые не содержат органически связанного иода. 42.3. Действие тиреоидных гормонов Основная биологическая роль тиреоидных гормонов заключается во влиянии на экспрессию генов.
После введения гормон быстро попадает в клетки, например печени и мышц; было показано, что он связывается с внутриядерным белком, входящим в состав хроматнна; предполагают, что гормон стимулирует транскрипцию. Это позволяет объяснить увеличение скорости синтеза белка и активности многих ферментных систем, наблюдаемое после введения тироксина экспериментальным животным (см ниже). Помимо рецепторов тиреоидных гормонов, находящихся в ядре, были охарактеризованы еще два друтпх типа рецепторов; один из них находится в митохондриальной мембране, а второй является белком 1%2 Ч.
БИОХИМИЯ ЭНДОКРИИНЫХ ЖЕЛЕЗ цитозоля; последний связывает трииодтиронин, по-видимому, более эффективно, чем тироксин. Взаимосвязь между тремя рассматриваемыми типами связывающих тиреондные гормоны белков (еслн таковая существует) еще предстоит установить, Связывание тиреоидных гормонов с ядерными белками влияет .На рост, развитие клеток и на функции, связанные с их дифференцнровкой и сохранением уровня дифференцировки. Митохондриальный связывающий белок участвует, вероятно, как описано ниже, в регуляции обмена энергии. Следует отметить, что ие имеется сведений об участии цитозольных рецепторов тиреоидных гормонов (в противоположность соответствующим данным о рецепторах стероидных гормонов; равд. 41.1.3) в транспорте гормонов к ядрам клеток- мишеней.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
