Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_3 (1123311), страница 92
Текст из файла (страница 92)
Как указывалась'выше (равд. 41.1.3), белковый синтез в клетках-мишенях является, по-видимому, главным процессом, на который влияют стероидные гормоны. Введение тестостерона приводит к увеличению активностей ДНК-полимеразы и тимндип-киназы, а также стимулирует синтез белков, обладающих высоким сродством к ДНК, в предстательной железе — первичной ткани-мишени гормона. Из ДНК-полнмераз предстательной железы только а-ДНК- полимсраза (гл. 25) значительно стимулируется андрогенами.
Повышение ДНК-полимеразной активности после введения стероидов сочетается с увеличением числа митозов и ускорением репликации ДНК; соответственно возрастает синтез белка де почо (гл. 26). Один из таких белков, синтез которого специфически увеличивается при действии андрогенов на ткани-мишени, обладает ДНК-связывающей активностью (гл. 25); изменение этой активности предшествует увеличению репликации ДНК и митозам. Белок с ДЙК- связывающей активностью является, следовательно, важным регуляторным фактором; полагают, что количество его критически зависит от концентрации циркулирующих андрогенов и что от него зависит длительность лаг-периода, предшествующего увеличению предстательной железы и делению клеток.
В мозге также имеются рецепторы тестостерона и, кроме того, ферментный аппарат для преврашения это о стероида в женский половой гормон эстрадиол (разд. 44.3.1). Стероидные гормоны влияют на развитие мозга млекопитающих„участвуя в формировании нервных путей, которые контролируют поведение; у взрослых особей они регулируют функции мозга и поведенческие реакции. Эти гормоны действуют также как регуляторы секреции стерондных гормонов, влияя на систему гипоталамус — гипофиз— половые железы (на уровне гипоталамуса) (разд. 41.1).
Фундаментальное значение андрогенов для роста и развития организма обнаруживается при кастрации. Если она производится в раннем возрасте. то не происходит развития вторичных половых признаков. У мужчин кастрация перед наступлением половой зрелости задерживает окостенение эпифизов длинных трубчатых костей, что приводит к увеличению роста. Нижние конечности становятся непропорционально длинными, увеличивается отложение жировой ткани, распределение ее оказывается таким, какое характерно для женского организма. Гортань не выступает, как у взрослых мужчин, и голос остается высоким (по тону). Хотя на голове волосы могут быть пышными, они не растут на лице и на теле.
Мужской половой орган остается инфантильным, и половое влечение не развивается. Мышечная сила может быть значительно снижена. Если кастрация осуществляется после полового созревания, то изменения в общем имеют такой же характер, как описано выше, однако они выражены в значительно меньшей степени. 1534 у. внохимия эндокгннных желез Предварительное введение андрогенных соединений предотвращает нарушения, возникающие после кастрации; эти соединения могут в значительной степени «обратить» изменения, возникшие у кастрированных животных, приближая их ч нормальному состоянию.
Действие андрогенов на половые органы и ткани, помимо отмеченных выше эффектов, вызывает увеличение в составе семенной плазмы доли богатого белком секрета семенных пузырьков (содержащего фруктозу, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, холин, глицерофосфорилхолин, просгагландины и протеиназы). Исследования, проведенные т ч1(го на срезах семенных пузырьков крысы, показали, что секреторный эффект тестостерона является прямым (подобное же действие оказывает дибутирил- сАй1Р) и что при этом происходит фосфорилирование цитоплазматических компонентов.
Секрет находится либо в секреторных гранулах, либо в лизосомах (либо и в гранулах, и в лизосомах) и освобождается в среду. Содержание фруктозы в секрете семенных пузырьков (см. выше) увеличивается при стимуляции тсстостероном; это связано с повышением активности двух ферментов — альдозоредуктазы и кетозоредуктазы (разд.
15.7.9). Фруктоза семенной плазмы используется сперматозоидами как источник энергии. Рассмотренное выше выраженное анаболическое действие тестостерона явилось предпосылкой для использования гормона (в некоторых случаях) для ускорения роста детей, в период, предшествующий половой зрелости. Ответная реакция на введение мужских половых гормонов, тормозится при одновременном введении женских половых гормонов, и наоборот. Это ивляется основой лечении карциномы молочной железы либо путем удаления яичников, либо введением тестостерона, а также использования зстрогенов прн лечении карциномы предстательной железы (часто с удалением семенников).
Антагонистическое действие эстрогенов по отношению к андрогенам в небольшой степени присуще и прогестерону. Было описано также несколько соединений с антиандрогенной активностью, которые (в отличие от эстрогенов, действующих на гипоталамогнпофнзарно-гонадный секреторный механизм) оказывают влияние на уровне ткани-мишени, препятствуя проявлению андрогенами своей биологической активности.
Несколько синтетических стероидов, обнаруженных при поиске сильнодействуюших прогестииов, активных при пероральном приеме, оказались высокоактивными антиандрогенамп. 44.1.5. Аналоги андрогеиов Тестостерон, принятый перорально, прочвляет примерно Ч, активности по сравнению с активностью шг спнровапного гормона; зто связано с ппактпвацпсй поступшощсго через желудок гормона ЕЬ ПОЛОВЫЕ ЖЕЛЕЗЫ в печени. При пероральном введении наиболее высокую андрогенную активность имеет синтетический андроген метилтестостерон; поэтому ~оследний используется в клинике. мещнпспесспосссерон Поскольку мужские половые гормоны проявляют анаболическое действие, а тестостерон — терапевтический эффект при карцнпоме грудной железы, проведен широкий поиск таких аналогов андрогенов, которые, обладая желательными анаболическим и терапевтическим эффектами, были бы лишены андрогенной или маскулинизирующей активности.
Стероиды, не имеющие ангулярной метильной группы в положении 1О стероидного ядра (метнльная группа С-19 отсутствует), называемые норсгероидами, представляют в этом отношении определенный иптерес. Так, например, при бноиспытаниях установлено, что для 19-иортестостерона н 17а; этил-19-нортестостерона ОН 19-норщсапосщерон 17сс-о~поп-!9-норвесспоссперя отношение анаболической и андрогенной активностей равно примерно 20, в то время как для тестостеронпропионата это отношение приблизительно 1. Оба норстероида способствуют задержке азота в организме человека и благоприятно Влияют на кальциевый баланс. 44.2. Ингибииы Онгибии — название, предложенное для полярного соединения нсстсропдпой природы, находящегося в семенниках; это соединение предупреждает пшертрофпю гнпофиза у самцов животных.
' з-- рсзпз М БИОХИМИЯ ЭИДОКРИНИЫХ ЖЕЛЕЗ Ингибиноподобная активность была обнаружена в экстракте семенников и семенной плазме. Активный фактор, как сообщалось, снижает содержание в плазме фолликулостпмулируюшего гормона (Г8Н, разд. 48.3). Активность тестируют путем инъекции экстракта семенников незрелым кастрированным самцам крыс с последующим определением содержания ГЬН в крови. Ингибнноподобная активность была обнаружена также в фолликулярной жидкости коров. Предполагают, что активный Фактор имеет молекулярную массу свыше !0000, что он может влиять на отношение количеств Г5Н и лютеинязируюшего гормона (!.Н, разд.
48.4), секретируемых в ответ на действие гипоталамического регулятор- ного гормона (гл. 4!), и на осуществляемую гормонами половых желез регуляцию (по типу обратной связи) секреция гипофизарных гонадотропинов (гл. 48). 44.3. Яичннки; женские половые гормоны 44.3.1. Химия эстрогеноа Три соединения с эстрогенной активностью были выделены из ткани яичника и из мочи человека. Все онп являются Сигстероидами (сопоставьте с См-андрогенами). У природных эстрогенов отсутствует ангулярная метильная группа в положении !О и кольцо А является ароматическим. Я-нсюнр Юинн нриран 8-Эстрадиол является гормонам, секретируемым фолликулами яичников. Эстрон и эстриол образуются в основном при метаболизме р-эстрадиола (см.
ниже). Сравнительные данные о биологической активности этих соединений приведены в табл. 44.2. У человека яичпики и плацента являются главными источниками эстрогенных гормонов, у лошади же содержание эстрогенов в семенниках выше, чем в любом другом зндокриином органе. Так, моча жеребцов является наиболее богатым из известных источников эстрадиола. Физиологическое значение этого феномена неясно. Два эстрогенных соединения, полученные нз мочи жеребых кобыл, ! 587 44 ПОЛОВЫЕ ЖЕЛЕЗЫ Таблица 44.2 Сравнительная биологнпесная антнвность встрогенов" Эсэров 07 20 — ЗО 1О 10 100 1ОО р-Эстрадвол 0.3-0,4 20 — ЗО 0,05 — О,!25 0,05 1ООО 1000 Эстрнол 20 40 па пввныи: Реог!топ ж и., тье сьегогвггу эпд ме!эьонвго а1 !ье еэ!ганеев, рр.
34!— эвв, !и о. Р!псов эпа к. ч. Тыпгэпп, евв., тье Йогпгапев, ча1. !. сьвр. !о. Аевдейпс Ргеээ, !по., Наи тога, !94Э. являются, по-видимому, специфичными для этого аида. Это эквилин и эквиленин, которые обладают приблизительно !/в и !/!о активности эстрона соответственно. О Нгвипенин апвипии 44.3.2.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
